Prospect Ilomedin

Indicatii: Tratamentul trombangeitei obliterante avansate (boala Buerger) cu ischemie grava a membrelor, in cazurile in care revascularizarea nu este indicata.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare mililitru concentrat pentru solutie perfuzabila contine iloprost 20 ug (sub forma de iloprost trometamol 27 ug).
O fiola de 1 ml contine iloprost 20 ug (sub forma de iloprost trometamol 27 ug). O fiola de 2,5 ml contine iloprost 50 ug (sub forma de iloprost trometamol 67 ug).

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrat pentru solutie perfuzabila. Solutie limpede, fara particule vizibile.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul trombangeitei obliterante avansate (boala Buerger) cu ischemie grava a membrelor, in cazurile in care revascularizarea nu este indicata.
Tratamentul pacientilor cu afectiuni arteriale periferice ocluzive severe (OAAP), in special cei cu risc de amputate si la care interventia chirurgicala sau angioplastia nu sunt posibile. Tratamentul pacientilor cu sindrom Raynaud invalidant, care nu au raspuns la alte tratamente.

 4.2 Doze si mod de administrare

Ilomedin 20 trebuie administrat numai sub stricta supraveghere in spital sau in policlinici, daca exista conditii adecvate.

Adulti
La femei, trebuie exclusa posibilitatea unei sarcini inainte de a incepe tratamentul.

Dupa diluare (conform instructiunilor de la pct. 6.6), Ilomedin 20 se administreaza zilnic sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 6 ore, intr-o vena periferica sau printr-un cateter intr-o vena centrala. Doza este ajustata in functie de tolerabilitatea individuala, fiind cuprinsa intre 0,5 – 2 nanograme iloprost/kg si minut.
La inceputul perfuziei si dupa fiecare crestere a dozei trebuie masurate tensiunea arteriala si frecventa cardiaca.

In timpul primelor 2-3 zile de tratament se stabileste doza minima eficace pentru fiecare pacient. Astfel, tratamentul trebuie inceput cu o viteza de perfuzare de 0,5 nanograme/kg si minut, timp de 30 minute. Apoi doza trebuie crescuta la intervale de aproximativ 30 de minute, cu cate 0,5 nanograme/kg si minut pana la maximum 2,0 nanograme/kg si minut. Viteza exacta de perfuzare trebuie calculata in functie de greutatea corporala, in intervalul de 0,5-2,0 nanograme/kg si min (vezi tabelele de mai jos pentru administrarea cu ajutorul unei pompe pentru perfuzie sau injectomat).

Daca apar reactii adverse, cum sunt : cefalee, greata sau scadere nedorita a tensiunii arteriale, viteza de perfuzare trebuie micsorata pana la stabilirea dozei optime. Daca reactiile adverse sunt severe perfuzia trebuie intrerupta. Apoi tratamentul trebuie continuat – in general, timp de 4 saptamani cu doza optima stabilita in primele 2-3 zile.

In functie de tehnica de perfuzie, exista doua dilutii diferite ale substantei. Una dintre aceste doua dilutii este de 10 ori mai putin concentrata decat cealalta (0,2 ug/ml respectiv 2 ug/ml) si poate fi administrata numai cu o pompa de perfuzie (de exemplu Infuzomat). Solutia cu concentrate mai mare se administreaza cu un injectomat (de exemplu Perfusor); pentru instructiunile de administrare, vezi pct. 6.6.

Viteza de perfuzare (ml /ora) pentru doze diferite pentru administrare cu pompa de perfuzie In general, solutia preparata este perfuzata intravenos printr-o pompa pentru perfuzie (de exemplu Infuzomat). Pentru instructiunile de dilutie in cazul administrarii cu ajutorul unei pompe de perfuzie, vezi pct. 6.6. Pentru solutia de Ilomedin 20 astfel obtinuta, cu concentratia de 0,2 ug/ml, viteza de perfuzare (intre 0,5 – 2,0 nanograme/kg si minut) trebuie stabilita in acord cu tabelul de mai jos.

Viteza de perfuzare (ml /ora) pentru doze diferite pentru administrare cu seringa automata
Poate fi utilizata o seringa automata de 50 ml (de exemplu Perfuzor). Pentru instructiunile de dilutie
pentru administrare cu ajutorul unui injectomat, vezi pct. 6.6.

Pentru solutia de Ilomedin 20 astfel obtinuta, avand concentratia de 2 ug/ml, viteza de perfuzare (pentru doze cuprinse in intervalul 0,5 – 2,0 nanograme/kg si minut) trebuie stabilita in acord cu tabelul de mai jos.

Durata tratamentului este de pana la 4 saptamani. Un tratament mai scurt (3 – 5 zile) este adesea suficient in sindromul Raynaud, pentru obtinerea unei ameliorari de cateva saptamani.

Nu se recomanda perfuzia continua timp de cateva zile, datorita dezvoltarii posibile a tahifilaxiei la nivelul trombocitelor si a posibilei reveniri a starii de hiperagregabilitate plachetara la terminarea tratamentului, desi nu au fost raportate complicatii clinice asociate acestor fenomene.

Copii si adolescenti
Nu sunt date disponibile cu privire la utilizarea Ilomedin 20 la acest grup de varsta.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica.
Trebuie avut in vedere ca eliminarea iloprost este scazuta la pacientii cu insuficienta renala care necesita dializa si la pacientii cu ciroza hepatica. La acesti pacienti este necesara reducerea dozei la jumatate fata de cea recomandata.

 4.3 Contraindicatii

Sarcina. Alaptare.
Afectiuni cu risc hemoragic (de exemplu ulcer gastro-duodenal activ, traumatisme, hemoragie intracraniana).
Afectiuni coronariene severe sau angina pectorala instabila. Infarct miocardic in ultimele 6 luni.
Insuficienta cardiaca congestiva cronica sau acuta (NYHA II-IV). Aritmii severe.
Suspiciune de edem pulmonar.
Hipersensibilitate la iloprost sau la oricare dintre excipienti.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Nu trebuie amanata interventia chirurgicala la pacientii care necesita de urgenta amputare (de exemplu gangrena infectata).

Pacientii trebuie sfatuiti insistent sa renunte la fumat.

Excretia iloprost este redusa la pacientii cu disfunctie hepatica si la cei cu insuficienta renala care necesita dializa (vezi spct. 4.2 si 5.2).

Trebuie luate masuri de precautie la pacientii cu valori mici ale tensiunii arteriale, pentru evitarea unei scaderi suplimentare a tensiunii arteriale, iar pacientii cu afectiuni cardiace semnificative trebuie atent monitorizati.
Trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice la pacientii care trec din clinostatism in ortostatism dupa terminarea administrarii.

La pacientii cu evenimente cerebrovasculare (de exemplu atac ischemic tranzitor, accident vascular
cerebral in ultimele 3 luni, este necesara o evaluare atenta a raportului risc – beneficiu (vezi si pct. 4.3), risc hemoragic, de exemplu hemoragie intracraniana).

In prezent sunt disponibile numai raportari sporadice referitoare la administrarea la copii si adolescenti.

Administrarea paravasculara a Ilomedin 20 nediluat poate determina modificari locale la locul de injectare.

Trebuie evitate ingestia orala si contactul cu mucoasele. In contact cu tegumentele, iloprost poate determina eritem de lunga durata, dar nedureros. De aceea, trebuie luate precautii corespunzatoare pentru a evita contactul iloprost cu tegumentele. In eventualitatea unui contact, suprafata afectata trebuie spalata imediat cu multa apa sau ser fiziologic

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Iloprost poate creste efectul hipotensor al beta-blocantelor adrenergice, blocantelor canalelor de calciu si vasodilatatoarelor directe si al inhibitorilor enzimei de conversie. Daca apare hipotensiune arteriala semnificativa, aceasta poate fi corectata prin reducerea dozei de iloprost.

Deoarece iloprost inhiba functia plachetara, utilizarea sa cu anticoagulante (cum sunt: heparina, anticoagulante cumarinice) sau cu alti inhibitori ai agregarii plachetare (cum sunt: acidul acetilsalicilic, antiinflamatoarele nesteroidiene, ticlopidina, clopidogrel, antagonisti ai receptorilor GP IIb/IIa (abciximab, tiofiban), inhibitorii de fosfodiesteraza si nitritii vasodilatatori, de exemplu molsidomina) poate creste riscul de sangerare. Daca aceasta apare, administrarea iloprost trebuie intrerupta.

Tratamentul oral anterior cu acid acetilsalicilic in doze de pana la 300 mg pe zi, timp de 8 zile, nu a avut nici un impact asupra farmacocineticii iloprostului. Intr-un studiu la animale, s-a demonstrat ca iloprost poate determina o reducere a concentratiei plasmatice de t-PA la starea de echilibru. Rezultatele studiilor la om demonstreaza faptul ca perfuziile cu iloprost nu influenteaza farmacocinetica dozelor orale multiple de digoxina si nu au nici un impact asupra farmacocineticii t-PA administrat concomitent.

In experimentele la animale, efectul vasodilatator al iloprostului a fost scazut daca animalelor li s-au administrat anterior glucocorticoizi, in timp ce efectul inhibitor asupra agregarii plachetare nu s-a modificat. La om, semnificatia acestor date este necunoscuta.

Desi nu au fost efectuate studii clinice, studiile in vitro care au evaluat potentialul inhibitor al iloprost asupra activitatii enzimelor citocromului P450 au demonstrat ca nu este de asteptat o inhibare relevanta a metabolizarii medicamentelor prin intermediul acestor enzime.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Ilomedin 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alapteaza (vezi pct. 4.3).

Sarcina
Nu sunt date adecvate referitoare la administrarea iloprostului la femeile gravide. Studiile preclinice au furnizat dovezi de toxicitate fetala la sobolan, dar nu si la iepure si maimuta (vezi pct. 5.3).

Deoarece nu se cunoaste riscul potential al administrarii iloprost in timpul sarcinii, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului.

Alaptare
Nu se cunoaste daca iloprost este excretat in laptele uman. Deoarece s-a observat ca la sobolani cantitati foarte mici de iloprost se excreta in lapte,
acesta nu trebuie administrat femeilor care alapteaza.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Iloprost poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje tinand cont de posibilitatea aparitiei reactiilor adverse cum sunt: cefalee, ameteli, vertij, hipotensiune arteriala.

 4.8 Reactii adverse

Actiunea farmacologica a iloprost determina aparitia unor reactii adverse foarte frecvente, cum sunt: cefalee (68,8%) sau vasodilatatie care determina eritem tranzitor al fetei si gatului (58,0%) sau simptome gastro-intestinale (pana la 29,7%). Acestea sunt de asteptat sa apara la inceputul tratamentului, in perioada de crestere treptata a dozei, cand se stabileste doza minima eficace pentru fiecare pacient. De obicei, toate aceste reactii adverse dispar rapid dupa reducerea dozei.

O alta categorie de reactii adverse este reprezentata de reactiile locale la locul injectarii. De exemplu, la locul perfuziei pot sa apara eritem si durere.

Frecventele reactiilor adverse enumerate mai jos (foarte frecvente >1/10, frecvente >1/100 si <1/10, mai putin frecvente >1/1000 si <1/100, rare >1/10000 si <1/1000, foarte rare <1/10000, inclusiv cazurile izolate) se bazeaza pe date cumulate.

In plus, s-au raportat ca reactii adverse ale medicamentului: reactii alergice, stari confuzionale, tahicardie si cresterea tensiunii arteriale. Au fost raportate cazuri izolate de dispnee si cazuri individuale de edem pulmonar acut sau insuficienta cardiaca, la pacienti varstnici, cu ateroscleroza avansata. Iloprostul poate determina crize de angina pectorala, in special la pacienti cu cardiopatie ischemica. De asemenea, au fost raportate cazuri de hipotensiune arteriala la doze mici de iloprost.

Riscul de sangerare este crescut la pacientii carora li se administreaza concomitent inhibitori ai agregarii plachetare, heparina sau anticoagulante cumarinice.

Date de dupa punerea pe piata
Reactii adverse la nivelul sistemului nervos
Foarte rare: convulsii.

4.9 Supradozaj

Simptome
Reactiile hipotensive pot fi anticipate, ca si cefaleea, eritemul tranzitor al fetei si gatului, greata, varsaturile si diareea. De asemenea, pot sa apara: o crestere a tensiunii arteriale, bradicardie sau tahicardie, uneori dureri ale membrelor sau la nivel lombar.
Tratament
Nu se cunoaste un antidot specific. Se recomanda intreruperea administrarii iloprostului, monitorizare si masuri simptomatice.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01AC11. Iloprost este un analog al prostaciclinei. Au fost observate urmatoarele efecte farmacologice:
– inhibarea agregarii, aderarii si secretiei plachetare;
– dilatarea arteriolelor si venulelor;
– cresterea densitatii capilare si scaderea hiperpermeabilitatii vasculare determinate de mediatori cum sunt serotonina sau histamina, eliberati in microcirculatie;
– activarea fibrinolizei;
– efecte antiinflamatorii, cum sunt inhibarea adeziunii leucocitare dupa o leziune endoteliala si a acumularii leucocitelor in tesutul lezat, si reducerea eliberarii de factor de necroza tumorala.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Distributie
Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse cel mai devreme la 10-20 de minute de la perfuzare. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt direct proportionale cu viteza perfuziei. Concentratiile plasmatice de aproximativ 135 ± 24 pg/ml sunt obtinute la o viteza de perfuzie de 3 ng/kg si minut. Concentratia plasmatica a iloprost scade foarte rapid dupa terminarea perfuziei datorita metabolizarii rapide. Clearance-ul iloprost este de aproximativ 20 ± 5 ml /kg si minut. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 0,5 ore, ca urmare, la 2 ore de la terminarea perfuziei concentratia plasmatica scade la mai putin de 10% din concentratia la starea de echilibru.

Interactiunile cu alte medicamente determinate de legarea de proteinele plasmatice sunt putin probabile, deoarece cea mai mare parte din iloprost (60%) se leaga de albumine si concentratia plasmatica de iloprost este foarte mica. Efectul iloprost asupra biotransformarii altor medicamente este foarte putin probabil din cauza cailor metabolice si dozelor foarte mici.

Metabolizare
Iloprost este metabolizat in principal prin beta-oxidarea lantului carboxil. Nu se excreta substanta nemetabolizata. Metabolitul principal este tetranor-iloprost, care se gaseste in urina liber si sub forma conjugata (4 diastereoizomeri). Tetranor-iloprost este inactiv farmacologic, asa cum au demonstrat-o experimentele la animale. Studiile in vitro sugereaza ca metabolizarea iloprost in plamani este similara dupa administrare intravenoasa sau dupa inhalare.

Excretie
La pacienti cu functie renala si hepatica normala, distribute iloprost dupa administrarea intravenoasa se prezinta in majoritatea cazurilor printr-un profil bifazic, cu timpi de injumatatire medii de 3-5 minute si 15-30 minute. Clearance-ul total al iloprost este de aproximativ 20 ml /kg/minut, ceea ce indica metabolizarea extrahepatica a iloprost.
S-a realizat un studiu privind conservarea masei la subiecti sanatosi, utilizandu-se 3H-iloprost. Dupa perfuzia intravenoasa, recuperarea totala a radioactivitatii a fost de 81%, iar recuperarile corespunzatoare din urina si materiile fecale au fost de 68% si respectiv 12%. Metabolitii sunt eliminati din plasma si in urina in 2 faze, ai caror timpi de injumatatire calculati sunt de aproximativ 2 si 5 ore (plasma), si de aproximativ 2 si 18 ore (urina).
Caracteristicile pacientilor
Disfunctia renala
Intr-un studiu cu administrare intravenoasa de iloprost, pacientii cu insuficienta renala in stadii avansate, care efectuau intermitent dializa, au avut un clearance semnificativ mai mic (Cl mediu = 5±2 ml /minut/kg) decat cel observat la pacientii cu insuficienta renala care nu efectuau intermitent dializa (Cl mediu = 18±2 ml /minut/kg).
Disfunctia hepatica
Deoarece iloprost este metabolizat masiv in ficat, concentratiile plasmatice ale medicamentului sunt influentate de modificarile functiei hepatice. Intr-un studiu cu administrare intravenoasa, au fost obtinute rezultate de la 8 pacienti cu ciroza hepatica. Clearance-ul mediu al iloprost este estimat la 10 ml /minut si kg.

Varsta si sexul
Varsta si sexul nu au relevanta clinica pentru farmacocinetica iloprost.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea. Efecte preclinice au fost observate numai la doze considerate suficient de mari pentru a nu fi relevante pentru practica clinica.

Toxicitate sistemica
In studiile de toxicitate acuta, administrarea unor doze unice intravenoase sau orale de iloprost a determinat simptome de intoxicatie severa sau deces la doze reprezentand aproximativ patratul dozelor terapeutice intravenoase. Avand in vedere actiunea farmacologica puternica a iloprost si dozele necesare in scop terapeutic, rezultate obtinute din studiile de toxicitate acuta nu indica prezenta unui risc de efecte adverse acute la om. Asa cum era de asteptat pentru o prostaciclina, iloprost a determinat efecte hemodinamice (vasodilatatie, eritem cutanat, hipotensiune arteriala, inhibarea functiei plachetare, detresa respiratorie) si semne generale de intoxicatie – apatie, tulburari de mers si de postura.

In studiile de toxicitate sistemica cu administrare i.v. repetata (continua), la doze de peste 14 ng/kg si min s-a inregistrat o scadere usoara a tensiunii arteriale, reactii adverse severe (hipotensiune arteriala, tulburari ale functiei respiratorii) aparand numai dupa administrarea unor doze foarte mari.

Perfuzia continua i.v./s.c. de iloprost timp de pana la 26 de saptamani, la rozatoare si nerozatoare, cu doze care depasesc expunerea sistemica terapeutica la om de 14-47 ori (pe baza concentratiilor plasmatice) nu a determinat toxicitate de organ. Au fost observate numai efectele farmacologice anticipate, cum sunt: hipotensiune arteriala, eritem cutanat, dispnee, cresterea motilitatii intestinale.

Potential genotoxic, carcinogen
Studiile in vitro si in vivo privind efectele genotoxice nu au demonstrat potential mutagen. In studiile efectuate la sobolan si soarece nu a fost demonstrat potential cancerigen.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
In studiile de toxicitate embrionara si fetala efectuate pe sobolani, administrarea intravenoasa continua de iloprost a determinat anomalii ale unei singure falange de la labele din fata la cativa feti, care nu au fost dependente de doza.

Aceste modificari nu au fost considerate ca efecte reale teratogene, dar sunt mai probabil legate de intarzierea cresterii in perioada tardiva a organogenezei, indusa de iloprost, determinata de modificarile hemodinamice feto – placentare. Se poate presupune ca aceasta intarziere a cresterii este in mare parte reversibila in timpul dezvoltarii postnatale. In studiile de toxicitate embrionara comparabile la iepuri si maimute, nu au fost detectate astfel de anomalii digitale sau alte anomalii structurale, chiar dupa administrarea unor doze considerabil mai mari, care depasesc dozele umane de mai multe ori.

La sobolan a fost observata excretia unei cantitati extrem de mici de iloprost in lapte.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Trometamol
Alcool etilic 96%
Clorura de sodiu
Acid clorhidric 1N
Apa pentru preparate injectabile.

 6.2 Incompatibilitati

Nu sunt date disponibile pentru alte medicamente in afara celor descrise la pct. 6.6.

 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C, in ambalajul original.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutie cu 5 fiole continand 1 ml concentrat pentru solutie perfuzabila. Cutie cu 5 fiole continand 2,5 ml concentrat pentru solutie perfuzabila.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare

Ilomedin 20 trebuie utilizat numai dupa diluare.

Datorita posibilitatii interactiunilor medicamentoase, nici un alt medicament nu trebuie adaugat in solutia preparata pentru perfuzie.

Solutia de administrat in perfuzie se prepara zilnic pentru a se asigura sterilitatea.

Instructiuni de dilutie
Continutul fiolei si solventul trebuie bine amestecate.

Diluarea Ilomedin 20 pentru administrarea prin pompa de perfuzie
In acest scop, continutul unei fiole de 2,5 ml (50 ug) Ilomedin 20 se dilueaza cu solutie salina izotona sau cu solutie de glucoza 5%, pana la realizarea unui volum total de perfuzie de 250 ml , iar continutul unei fiole de 1 ml (20 ug) Ilomedin 20 se dilueaza cu solutie salina izotona sau cu solutie de glucoza 5%, pana la realizarea unui volum total de perfuzie de 100 ml.

Diluarea Ilomedin 20 pentru administrarea prin injectomat
In acest caz, continutul unei fiole de 2,5 ml Ilomedin 20 (50 ug) se dilueaza cu solutie salina izotona sau solutie de glucoza 5%, pana la realizarea unui volum total de perfuzie de 25 ml , iar continutul unei fiole de 1 ml (20 ug) Ilomedin 20 se dilueaza cu solutie salina izotona sau solutie de glucoza 5%, pana la realizarea unui volum total de perfuzie de 10 ml.

Solutia reconstituita trebuie administrata imediat dupa preparare.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Bayer Schering Pharma AG
Mullerstrasse 178, D-13342, Berlin, Germania

Print Friendly, PDF & Email

Adauga un comentariu

Adresa e-mail nu va fi publicata. Campurile obligatorii sunt marcate *