Prospect Epimaxan

Indicatii: Epilepsie

Epimaxan 25 mg, comprimate filmate
Epimaxan 50 mg, comprimate filmate
Epimaxan 100 mg, comprimate filmate
Epimaxan 200 mg, comprimate filmate

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat filmat contine topiramat 25 mg. Fiecare comprimat filmat contine topiramat 50 mg. Fiecare comprimat filmat contine topiramat 100 mg. Fiecare comprimat filmat contine topiramat 200 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat
Epimaxan 25 mg, comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene. Epimaxan 50 mg, comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene. Epimaxan 100 mg, comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene. Epimaxan 200 mg, comprimate filmate oblongi, galbene.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Epilepsie
– ca monoterapie la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste, care prezinta convulsii tonico-clonice generalizate si/sau crize convulsive partiale (cu sau fara convulsii secundare generalizate)
– ca terapie adjuvanta la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 2 ani, care prezinta convulsii partiale (cu sau fara convulsii secundare generalizate) si/sau convulsii tonico-clonice primare generalizate si/sau convulsii asociate cu sindromul Lennox Gastaut.

 4.2 Doze si mod de administrare

Generalitati
La adulti, adolescenti si copii, pentru controlul optim si pentru a evita reactiile adverse dependente de doza , se recomanda ca terapia sa fie initiata cu doze mici, ulterior, dozele fiind ajustate prin crestere gradata, pana la doza eficace.

Cand se intrerupe tratamentul cu medicamente antiepileptice administrate concomitent cu topiramat (MAE), pentru a se trece la monoterapia cu topiramat, trebuie acordata atentie efectelor pe care le poate avea aceasta actiune asupra controlului convulsiilor. Numai daca exista o problema privind siguranta se impune intreruperea brusca a MAE administrate concomitent, dar se recomanda o scadere gradata a dozelor, cu aproximativ o treime din doza de MAE administrate concomitent, la intervale de 2 saptamani.
Pentru doze care nu sunt realizabile cu aceasta concentrate de medicament, sunt disponibile si alte concentratii ale acestui medicament.
Cand se intrerupe administrarea de medicamente inductoare enzimatice, concentratia plasmatica de topiramat poate sa creasca. Daca este recomandat clinic, poate fi necesara o reducere a dozelor de topiramat.

Pentru a optimiza terapia cu topiramat, nu este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice de topiramat.

Aceste recomandari privind dozele sunt valabile pentru copii, adolescenti si toti adultii, incluzand varstnicii, in absenta unei boli renale preexistente (vezi pct. 4.4.).

Pacienti cu insuficienta hepatica si/sau renala
Pentru pacientii cu disfunctii renale moderate (clearance -ul creatininei 30-69 ml /min) si severe (clearance -ul creatininei <30 ml /min), se recomanda initierea tratamentului cu o doza zilnica reprezentand jumatate din doza uzuala, iar ajustarea dozei sa fie efectuata cu cresteri mai mici si la intervale de timp mai mari, decat in mod normal. Similar tuturor pacientilor, schema terapeutica de stabilire treptata a dozei trebuie ghidata in functie de raspunsul clinic, luandu-se in considerare faptul ca la pacientii cu insuficienta renala, atingerea starii de echilibru, dupa fiecare modificare a dozei poate dura mai mult. La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa, pot fi necesare 10 pana la 15 zile, pentru a se atinge starea de echilibru, comparativ cu 4 pana la 8 zile la pacientii cu functie renala normala.
La pacientii cu insuficienta hepatica, topiramatul trebuie administrat cu precautie deoarece clearance -ul topiramatului poate fi redus.

Pacienti aflati in tratament prin hemodializa
Deoarece topiramatul este eliminat din plasma prin hemodializa, in ziua in care se efectueaza sedinta de hemodializa trebuie administrata o doza suplimentara de topiramat, egala cu aproximativ jumatate din doza zilnica. Doza suplimentara trebuie administrata divizata in prize, la inceputul si la finalul sedintei de dializa. Doza suplimentara poate fi diferita, in functie de caracteristicile echipamentului pentru dializa utilizat. Similar celorlalti pacienti stabilirea treptata a dozei va fi efectuata in concordanta cu raspunsul clinic (de exemplu, controlul convulsiilor, evitarea reactiilor adverse).

Epilepsie
Monoterapie in epilepsie
Adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste
Stabilirea treptata a dozei trebuie sa inceapa de la doza de 25 mg, administrata seara, timp de o saptamana. Ulterior, doza trebuie crescuta la intervale de 1 sau 2 saptamani, cu 25 sau 50 mg pe zi, administrate divizat in doua prize. Daca pacientul nu tolereaza regimul de crestere a dozei, doza poate fi crescuta cu cantitati mai mici sau la intervale de timp mai mari intre cresteri. Doza si rata de crestere a dozei trebuie efectuate in functie de raspunsul clinic.

La adulti si adolescenti, doza tinta recomandata pentru monoterapia cu topiramat este de 100 mg pe zi si doza maxima zilnica recomandata este de 400 mg.

Copii cu varsta de 2 ani si peste
Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 0,5-1 mg/kg, administrata seara, in timpul primei saptamani. Ulterior, doza trebuie crescuta la intervale de 1 sau 2 saptamani, prin adaugarea a 0,5-1 mg/kg si zi, administrate divizat, in doua prize. In cazul in care copilul nu poate tolera regimul de crestere a dozei, pot fi utilizate cresteri mai mici ale dozelor sau intervale de timp mai mari intre cresteri. Doza si rata de crestere a dozei trebuie efectuate in functie de raspunsul clinic.
La copii, dozele tinta initiale de topiramat recomandate pentru monoterapia cu topiramat sunt de 3-6 mg/kg si zi.

Copii cu varsta sub 2 ani
Nu se recomanda utilizarea medicamentului la copii cu varsta sub 2 ani, avand in vedere ca nu sunt disponibile date.

Terapie adjuvanta in epilepsie
Adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste
Stabilirea treptata a dozei trebuie sa inceapa cu o doza de 25-50 mg, administrata seara, timp de o saptamana. Exista date din afara studiilor clinice, privind utilizarea unor doze initiale mai mici. Ulterior, la intervale de o saptamana sau doua, doza trebuie crescuta cu 25-50 mg pe zi si administrata divizat in doua prize. Stabilirea treptata a dozei trebuie efectuata in functie de raspunsul clinic. La unii pacienti administrarea uneidoze unice zilnice poate asigura eficacitatea.

Doza minima eficace administrata in studiile clinice, ca terapie adjuvanta, a fost de 200 mg pe zi. Doza uzuala zilnica este de 200-400 mg, administrata divizat in doua prize. Pentru unii pacienti poate fi necesara o doza maxima zilnica de 800 mg.

Copii cu varsta de 2 ani si peste
Doza zilnica recomandata de topiramat este aproximativ 5-9 mg/kg si zi, divizata in doua prize. Stabilirea treptata a dozei trebuie sa inceapa cu o doza de 25 mg pe zi, administrata seara, in timpul primei saptamani (sau o doza mai mica, de exemplu 0,5-1 mg/kg si zi). Doza trebuie apoi crescuta la intervale de 1 sau 2 saptamani, prin adaugarea a 1 mg/kg si zi (administrat divizat in doua prize), pentru a se obtine raspunsul clinic optim. Stabilirea treptata a dozei trebuie efectuata in functie de raspunsul clinic.
La unii copii au fost studiate si, in general, tolerate doze zilnice de pana la 30 mg/kg si zi.

Mod de administrare
Comprimatele filmate de Epimaxan nu trebuie rupte si trebuie inghitite fara a fi mestecate, cu o cantitate suficienta de apa.
Topiramatul poate fi administrat cu sau fara alimente.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utili/are

Topiramatul, similar altor medicamente antiepileptice, trebuie intrerupt gradat, pentru a reduce la minim potentialul de crestere a frecventei convulsiilor. In studiile clinice efectuate la adulti, doza zilnica a fost redusa cu 50-100 mg pe zi, la intervale de o saptamana. In studii clinice efectuate la copii, doza de topiramat a fost redusa treptat, in cursul a 2-8 saptamani. Daca este necesara o intrerupere rapida, se recomanda o monitorizare clinica adecvata.
Eliminarea topiramatului nemodificat si a metabolitilor sai se face in principal pe cale renala. Eliminarea renala depinde de functia renala si este independenta de varsta. La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa pot fi necesare 10 – 15 zile pentru a se atinge starea de echilibru a concentratiei plasmatice, comparativ cu 4 – 8 zile necesare in cazul pacientilor cu functie renala normala.

Similar tuturor pacientilor, schema de stabilire treptata a dozei va fi ghidata in functie de raspunsul clinic (de exemplu controlul convulsiilor, evitarea reactiilor adverse), cunoscandu-se faptul ca la subiectii cu insuficienta renala diagnosticata poate fi necesar un timp mai indelungat pana la atingerea starii de echilibru, pentru fiecare doza (vezi pct. 4.2).

Este foarte importanta hidratarea corespunzatoare in timpul tratamentului cu topiramat. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiaza (vezi pct. „nefrolitiaza “). Hidratarea corespunzatoare inainte si in timpul unor activitati cum sunt efortul fizic sau expunerea la temperaturi crescute poate reduce riscul de evenimente adverse legate de caldura.
Modificari ale dispozitiei/depresie
In timpul tratamentului cu topiramat s-a remarcat o crestere a incidentei modificarilor de dispozitie si depresiei.

Tentativa de suicid
In fazele dublu-orb ale studiilor clinice cu topiramat, administrat in indicatiile studiate si aprobate , tentativele de suicid au aparut cu o frecventa de 0,003 (13 evenimente/3999 pacienti-ani) pentru tratamentul cu topiramat, comparativ cu 0 (0 evenimente/1430 pacienti-ani) la pacientii la care s-a administrat placebo.

Nefrolitiaza
Datorita efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice, unii pacienti, in special cei cu predispozitie la nefrolitiaza , pot fi expusi la un risc crescut de formare de calculi renali si de a prezenta semne si simptome asociate, cum sunt colici renale, dureri renale sau in flanc. Factorii de risc pentru nefrolitiaza includ antecedente personale de formare de calculi renali, antecedente heredocolaterale de nefrolitiaza si hipercalciurie . Niciunul din acesti factori de risc nu pot prezice cu certitudine formarea calculilor renali in cursul tratamentului cu topiramat. In plus, pacientii care utilizeaza alte medicamente asociate cu nefrolitiaza (acetazolamida, triamteren, vitamina C >2 g pe zi) pot fi expusi unui risc crescut. In timpul tratamentului cutopiramat, trebuie evitate administrarea acestor medicamente si dietele cetogene, deoarece pot crea mediu fiziologic care determina cresterea riscului de formare a calculilor renali.

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, topiramatul trebuie administrat cu precautie, deoarece clearance -ul sau poate fi scazut (vezi pct. 4.2).

Miopie acuta si glaucom secundar cu unghi inchis
La pacientii tratati cu topiramat, au fost raportate miopie acuta cu glaucom secundar cu unghi inchis. Simptomele includ reducerea brusca a acuitatii vizuale si/sau dureri oculare. Modificarile oftalmice constatate includ miopie bilaterala, ingustarea camerei anterioare, hiperemie si cresterea presiunii intraoculare cu sau fara midriaza . Poate sa apara efuziune supraciliara, care duce la deplasarea anterioara a cristalinului si a irisului, cu glaucom secundar cu unghi inchis. Simptomele tipice apar in cursul primei luni de la initierea tratamentului cu topiramat.
In contrast cu glaucomul primar cu unghi inchis, care in mod normal nu apare la persoanele cu varsta sub 40 ani, s-a raportat glaucom secundar cu unghi inchis la copii, adolescenti si adulti. Tratamentul include oprirea administrarii de topiramat cat mai rapid posibil din punct de vedere clinic si masuri corespunzatoare de scadere a presiunii intraoculare. In general, aceste masuri determina reducerea presiunii intraoculare.
Daca se suspecteaza o crestere a presiunii intraoculare, trebuie solicitat imediat consult de specialitate. Acidoza metabolica
Acidoza metabolica hipercloremica, cu deficit non-anionic (adica scaderea bicarbonatului de sodiu sub limita inferioara a intervalului valorilor normale, in absenta alcalozei respiratorii) este asociata tratamentului cu topiramat. Aceasta scadere a bicarbonatului seric este datorata efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. In general, scaderea bicarbonatului apare la inceputul tratamentului, desi poate sa apara oricand pe parcursul acestuia. De regula, aceste scaderi sunt usoare pana la moderate (valoarea medie a scaderii este de 4 mmol/l la doze de 100 mg pe zi sau mai mult la adulti si de aproximativ 6 mg/kg si zi la copii). Rar, pacientii au prezentat scaderi pana la valori mai mici de 10 mmol/l. Afectiunile sau tratamentele care predispun la acidoza (cum sunt bolile renale, tulburarile respiratorii severe, status epilepticus, diarea, interventiile chirurgicale, dietele cetogene sau anumite medicamente) pot determina cresterea efectului topiramatului de scadere a bicarbonatului.

La copii, acidoza metabolica cronica poate reduce rata de crestere. Efectul topiramatului asupra cresterii si sechele la nivel osoase nu au fost investigate sistematic la copii sau adulti.

Acidoza metabolica cronica creste riscul formarii litiazei urinare si poate duce la osteopenie.
In cursul terapiei cu topiramat, in functie de conditiile clinice preexistente, se recomanda evaluare corespunzatoare, incluzand monitorizarea valorilor serice ale bicarbonatului. Daca apare acidoza metabolica si aceasta este persistenta, trebuie luata in considerare scaderea dozei sau intreruperea administrarii topiramatului (utilizand o schema de scadere treptata a dozei).

Suplimente nutritionale
Trebuie luata in considerare administrarea de suplimente nutritionale sau cresterea ingestiei de alimente daca pacientii scad in greutate sau cresc inadecvat in greutate in timpul tratamentului cu acest medicament.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

(In acest punct, o doza fara efect este definita ca modificare <15%.)

Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Adaugarea topiramatului la tratamentul cu alte substante active antiepileptice (fenitoina , carbamazepina, acid valproic, lamotrigina, fenobarbital, primidona) nu a avut efect relevant clinic asupra concentratiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu exceptia cazurilor izolate in care adaugarea topiramatului la tratamentul cu fenitoina poate avea ca rezultat o crestere a concentratiei plasmatice de fenitoina. In consecinta, la orice pacient tratat cu fenitoina, care manifesta semne sau simptome de toxicitate, trebuie monitorizata concentratia plasmatica de fenitoina.

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului.
Fenitoina si carbamazepina scad concentratia plasmatica a topiramatului. Daca in cursul tratamentului cu topiramat se asociaza sau se intrerupe administrarea de fenitoina sau carbamazepina poate fi necesara ajustarea dozei de topiramat. Aceasta trebuie efectuata prin modificare gradata, in functie de efectele clinice.
Adaugarea sau intreruperea administrarii acidului valproic sau a lamotriginei nu produce modificari semnificative clinic ale concentratiei plasmatice de topiramat si, ca urmare, nu este necesara ajustarea dozelor de topiramat. Au fost primite raportari rare de encefalopatie cu sau fara hiperamoniemie, la pacienti tratati cu topiramat in timp ce utilizau in asociere valproat sau alta medicatie antiepileptica.

Interactiuni cu alte medicamente Digoxina
Intr-un studiu privind administrare unei doze unice, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a digoxinei (ASC) a scazut cu 12%, datorita administrarii concomitente de topiramat. Nu s-a stabilit relevanta clinica a acestei observatii.
Cand la schema terapeutica a pacientilor tratati cu digoxina este adaugat topiramat sau este intrerupt tratamentul cu topiramat la, trebuie acordata atentie monitorizarii de rutina a concentratiei plasmatice a digoxinei.

Contraceptive orale
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, la voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de topiramat, in doze de 50 pana la 200 mg pe zi, cu contraceptive orale combinate care contin 1 mg noretindrona (NET) si 35 micrograme etinilestradiol (EE), in absenta altor medicamente, nu s-a asociat cu modificari semnificative statistic ale expunerii medii (ASC) la ambele componente ale contraceptivului oral . Intr-un alt studiu, expunerea la etinilestradiol (EE) a fost semnificativ statistic scazuta la doze de topiramat de 200, 400 si 800 mg pe zi (18%, 21% respectiv, 30%) cand acesta a fost administrat ca terapie adjuvanta la pacientii tratati cu acid valproic. In ambele studii, topiramatul (la doze de 50 mg pe zi pana la 800 mg pe zi) nu a afectat semnificativ expunerea la NET. De asemenea, s-a observat o scadere a expunerii la EE, dependenta de doza , pentru doze cuprinse in intervalul 200-800 mg pe zi, nefiind observata o modificare semnificativa a expunerii la EE, dependenta de doza , pentru doze cuprinse in intervalul 50-200 mg pe zi. Semnificatia clinica a modificarilor constatate nu este cunoscuta. La pacientele care utilizeaza concomitent contraceptive orale combinate si topiramat trebuie luata in considerare posibilitatea de reducere a eficacitatii contraceptivelor orale si de crestere a sangerarilor de intrerupere.
Pacientele care utilizeaza contraceptive orale continand estrogeni trebuie atentionate sa anunte orice modificare a tipului de sangerare. Eficacitatea contraceptivelor poate sa scada chiar in absenta sangerarii de intrerupere.

Hidroclorotiazida (HCTZ)
Hidroclorotiazida (HCTZ) creste expunerea la topiramat cu aproximativ 30%. Semnificatia clinica a acestei modificari nu este cunoscuta. Asocierea hidroclorotiazidei (HCTZ) la tratamentul cu topiramat poate face necesara ajustarea dozei de topiramat. Farmacocinetica hidroclorotiazidei (HCTZ), la starea de echilibru, nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta de topiramat. Rezultatele paraclinice de laborator indica scaderea potasemiei dupa administrarea de topiramat sau hidroclorotiazida (HCTZ), scadere care a fost mai pronuntata in cazul administrarii concomitente de topiramat si hidroclorotiazida (HCTZ).

Litiu
In cazul administrarii concomitente de litiu cu topiramat, trebuie monitorizata concentratia plasmatica a litiului, deoarece in functie de doza de topiramat administrata, litemia poate fi crescuta sau scazuta.

Glibenclamida
Studiile de interactiune farmacocinetica efectuate la pacienti cu diabet zaharat tip II, au evidentiat o reducere cu 25% a ASC a glibenclamidei, dupa adaugarea de topiramat (150 mg pe zi) la schema terapeutica cu glibenclamida (5 mg pe zi). De asemenea, a fost redusa expunerea sistemica la metabolitii activi ai glibenclamidei. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost influentata. Cand se adauga topiramat la schema terapeutica cu glibenclamida sau se adauga glibenclamida la o schema terapeutica anterioara cu topiramat, trebuie efectuata o monitorizare atenta, pentru a se asigura un control adecvat al diabetului zaharat.

Flunarizina
Studiile de interactiune farmacocinetica au evidentiat ca topiramatul influenteaza farmacocinetica flunarizinei (cresterea cu 16% a ASC a flunarizinei)

Diltiazem
Studiile de interactiune farmacocinetica au evidentiat faptul ca topiramatul influenteaza farmacocinetica diltiazemului precum si pe cea a metabolitilor diltiazemului (scadere cu 25% a ASC a diltiazemului si cu 18% a dez-acetil diltiazemului). Diltiazemul creste concentratia plasmatica de topiramat (crestere cu 20% a ASC a topiramatului).

Metformina
Un studiu privind interactiunile medicamentoase, efectuate cu voluntari sanatosi, a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a metforminei si a topiramatului, atunci cand metformina a fost administrata in monoterapie si in cazul in care s-au administrat concomitent metformina si topiramat. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul ca media valorilor Cmax si ASC0-12h medie pentru metformina au crescut cu 18%, respectiv cu 25%, in timp ce Cl/F mediu a scazut cu 20% in cazul in care metformina a fost administrata concomitent cu topiramat. Topiramatul nu a influentat Tmax al metforminei. Semnificatia clinica a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei nu este clara. Clearance-ul plasmatic al topiramatului, administrat pe cale orala, pare a fi scazut in cazul in care este administrat concomitent cu metformina. Gradul de modificare al clearance -ului nu este cunoscut. Semnificatia clinica a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului nu este clara. La pacientii tratati cu metformina, atunci cand la schema terapeutica este adaugat topiramat sau este intrerupt tratamentul cu topiramat , trebuie acordata atentie monitorizarii de rutina, pentru controlul adecvat al statusului bolii diabetice.

Pioglitazona
La voluntari sanatosi a fost desfasurat un studiu de interactiune medicamentoasa, pentru a evalua farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului si a pioglitazonei, in cazul in care au fost administrate in monoterapie si concomitent. S-a observat o reducere cu 15% a ASC T ss a pioglitazonei fara modificarea Cmax,ss. Aceste date nu au fost semnificative statistic. In plus, s-a constatat o reducere cu 13% si 16% a Cmaxss respectiv, ASC T ss, a metabolitului hidroxi-, precum si o reducere cu 60% a Cmaxss , respectiv ASC T ss a metabolitului activ ceto-. Nu este cunoscuta semnificatia clinica a acestor date. Cand topiramatul este adaugat la terapia cu pioglitazona sau pioglitazona este adaugata la tratamentul cu topiramat, trebuie acordata o atentie deosebita monitorizarii de rutina a pacientilor, pentru un control adecvat al statusului diabetic.

Risperidona
Studiile de interactiune medicamentoasa desfasurate la voluntari sanatosi si pacienti, in cadrul carora s-au administrat doze unice si doze repetate, , au evidentiat rezultate similare. Cand risperidona s-a administrat concomitent cu topiramat in doze crescatoare de 100, 250 si 400 mg pe zi, s-a evidentiat o reducere a expunerii sistemice la risperidona (reducere cu 16% si 33% a ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv de 400 mg pe zi), administrata in doze cuprinse in intervalul de 1 pana la 6 mg pe zi. Au fost remarcate modificari minime ale farmacocineticii risperidonei plus metabolitul sau activ, 9-hidroxirisperidona, fara modificarea farmacocineticii 9-hidroxirisperidonei. Nu au fost modificari semnificative clinic ale expunerii sistemice la risperidona si 9-hidroxirisperidona sau la topiramat; ca urmare, este putin probabil ca aceasta interactiune sa aiba semnificatie clinica.

Venlafaxina
Administrarea de topiramat in doze repetate (150 mg pe zi) la voluntari sanatosi nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei sau a O-demetil-venlafaxinei. Administrarea de venlafaxina in doze repetate nu a influentat farmacocinetica topiramatului.

Interactiuni cu alcoolul etilic
Utilizarea concomitenta de topiramat si alcool etilic poate creste efectele asupra sistemului nervos central. Se recomanda sa nu se utilizeze topiramat in asociere cu alcoolul etilic sau cu alte substante care deprima sistemul nervos central (SNC).
Interactiuni posibile neinvestigate
Topiramatul inhiba enzima CYP 2C19 si poate sa interfere cu alte substante metabolizate prin intermediul acestei enzime (de exemplu: diazepam, imipramina, moclobemida, proguanil, omeprazol). Acest aspect nu a fost investigat.
Alte medicamente
Administrarea concomitenta de topiramat este cu alte medicamente care predispun la nefrolitiaza poate creste riscul de nefrolitiaza . In timpul tratamentului cu topiramat, medicamentele de acest tip trebuie evitate (de exemplu: acetazolamida, triamteren, zonisamida si vitamina C >2 g pe zi).
Studii farmacocinetice suplimentare privind interactiunile medicamentoase
Studiile clinice au fost concepute pentru evaluarea posibilelor interactiuni farmacocinetice intre topiramat si alte medicamente. Modificarile Cmax sau ASC, ca rezultat al interactiunilor, sunt expuse, pe scurt, mai jos. In coloana a doua (concentratia plasmatica a medicamentului administrat concomitent) se prezinta ce s-a intamplat cu concentratia plasmatica a medicamentelor administrate concomitent, enumerate in prima coloana, atunci cand a fost adaugat topiramatul. Cea de a treia coloana (concentratia plasmatica a topiramatului) reda modul in care administrarea concomitenta a medicamentelor enumerate in prima coloana modifica concentratia plasmatica a topiramatului.

 4.6 Sarcina si alaptarea Sarcina

S-a remarcat o crestere a frecventei malformatiilor (malformatii ale extremitatilor distale si cranio-faciale, insuficienta cardiaca) dupa utilizarea anumitor medicamente antiepileptice in timpul primului trimestru de sarcina.
Tratamentul asociat pare a create riscul malformatiilor si, ca urmare, este importanta administrarea in monoterapie, de cate ori este posibil.

S-a evidentiat faptul ca topiramatul are efecte teratogene la speciile studiate (soareci, sobolani si iepuri) (vezi pct. 5.3). La sobolani, topiramatul traverseaza bariera placentara.

La femeile la care exista posibilitatea de a ramane gravide sau la femeile aflate la varsta fertila este necesar consult de specialitate. Se recomanda ca femeile aflate la varsta fertila sa utilizeze metode contraceptive adecvate.
Necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluata in cazul in care femeia intentioneaza sa ramana gravida.

Indicatii in epilepsie
Nu exista studii privind utilizarea topiramatului la gravide. Cu toate acestea , topiramatul trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential matern depaseste riscul potential la fat.

In experienta dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de hipospadias la sugarii de sex masculin expusi intrauterin la topiramat, utilizat atat in monoterapie cat si in cazul in care a fost adaugat la alte medicamente antiepileptice. Nu s-a stabilit daca exista o relatie cauzala cu topiramatul. Totusi, daca tratamentul pentru profilaxia convulsiilor este insuficient sau intrerupt, acest fapt poate aduce riscuri considerabile atat pentru mama cat si pentru fat, care, probabil, sunt mai severe decat riscul aparitiei de malformatii. In timpul sarcinii, medicamentele antiepileptice trebuie prescrise luandu-se in considerare cele expuse mai sus.

Alaptarea
La om , topiramatul se excreta in laptele matern. Observatii limitate sugereaza un raport plasma:lapte de 1:1. Ca urmare, femeile care utilizeaza topiramat nu trebuie sa alapteze.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Topiramatul are influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Similar tuturor medicamentelor antiepileptice, topiramatul actioneaza asupra sistemului nervos central si poate produce somnolenta, ameteli sau alte simptome inrudite. Aceste evenimente adverse, dealtfel usoare sau moderate, pot fi potential periculoase pentru pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, in special pana cand este stabilita influenta medicamentului asupra fiecarui pacient. De asemenea, medicamentul poate determina tulburari de vedere si/sau vedere incetosata.

 4.8 Reactii adverse

Profilul reactiilor adverse ale topiramatului se bazeaza pe datele de la 1800 subiecti inrolati
in studiile clinice.
Foarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100 si <1/10
Mai putin frecvente >1/1000 si <1/100
Rare >1/10000 si <1/1000
Foarte rare <1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

La pacientii tratati cu topiramat, ca terapie adjuvanta, s-a raportat aproximativ 1 caz de eveniment trombo-embolic la 100 pacienti-ani. Dintre acestia, majoritatea au fost tratati timp de mai mult de jumatate de an si au avut mai mult de un factor de risc. Nu poate fi precizata relatia cu topiramatul.

Deoarece topiramatul a fost administrat cel mai frecvent concomitent cu alte medicamente antiepileptice, este dificil sa se determine care medicament , daca este vreunul, este asociat cu reactiile adverse.

Calitativ, aceste tipuri de evenimente adverse observate in studiile cu topiramat, administrat in monoterapie, au fost, in general, similare cu cele observate in studiile cu topiramat administrat in terapie adjuvanta. Cu exceptia paresteziilor si fatigabilitatii, aceste evenimente adverse au fost raportate cu o incidenta similara sau mai mica in studiile cu topiramat, administrat in monoterapie. In studii dublu-orb evenimentele adverse relevante clinic, aparute cu o incidenta mai mare sau egala cu 10%, la pacientii adulti tratati cu topiramat au inclus: parestezii, cefalee, fatgabilitate, ameteli, somnolenta, scadere in greutate, greata si anorexie.

Din experienta dupa punerea pe piata, de la pacientii tratati cu topiramat, au fost primite atat raportari rare de cazuri de crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, acidoza metabolica, cat si raportari izolate de hepatita si insuficienta hepatica, precum si convulsii dupa intreruperea administrarii topiramatului (chiar si la pacienti fara convulsii in antecedente). Datele din studiile clinice au evidentiat faptul ca topiramatul a fost asociat cu o scadere medie de 4 mmol/l a concentratiei bicarbonatului seric (vezi pct 4.4). Hipohidroza, insotita uneori de simptome de febra si eritem facial, s-a raportat rar, in asociere cu tratamentul cu topiramat. Majoritatea acestor raportari au fost la copii. Mai putin frecvent au fost raportate evenimente in relatie cu suicidul (vezi pct. 4.4).

De asemenea, s-au primit raportari izolate de reactii cutanate buloase si reactii la nivelul mucoaselor (incluzand eritem polimorf, pemfigus, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica). Majoritatea dintre aceste raportari au fost la pacientii care utilizau si alte medicamente cunoscute ca fiind, de asemenea, asociate cu reactii cutanate buloase si reactii la nivelul mucoaselor.

Au existat raportari rare de miopie acuta si glaucom secundar cu unghi inchis la pacientii tratati cu topiramat (vezi, de asemenea, pct.4.4). Simptomele includ scaderea brusca a acuitatii vizuale si/sau dureri oculare, tipic in cursul primei luni de la initierea terapiei cu topiramat. Au fost afectati atat copiii cat si adultii.

Din experienta dupa punerea pe piata, au existat raportari foarte rare de orbire temporara. Totusi, nu s-a stabilit o relatie cauzala cu tratamentul cu topiramat.

Copii cu varsta peste 2 ani:
In plus fata de reactiile adverse mentionate mai sus, in studiile clinice efectuate la copiii cu vartsa peste 2 ani, au fost observate urmatoarele reactii adverse: hiperkinezie, comportament anormal, hipersalivatie.

In studiile clinice dublu-orb, hipokaliemia, definita ca scaderea potasemiei sub 3,5 mmol/l, a fost observata la 0,4% din subiectii tratati cu topiramat, comparativ cu 0,1% din subiectii la care s-a administrat placebo.

 4.9 Supradozaj

Simptome ale intoxicatiei
S-au raportat cazuri de supradozaj, cativa pacienti utilizand topiramat in doze cuprinse intre 6 si 40 g. Semnele si simptomele includ: cefalee, stare de agitatie, somnolenta, letargie, acidoza metabolica, hipokliemie, convulsii, tulburari de vorbire, vedere incetosata, diplopie , afectarea gandirii, tulburari de coordonare, stupoare, hipotensiune arteriala, dureri abdominale, ameteli si depresie . In cele mai multe cazuri consecintele clinice nu au fost severe, dar au fost raportate decese dupa supradozaj poli-medicamentos care a inclus si topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate determina acidoza metabolica severa.
Un pacient care a ingerat o doza de topiramat, calculata a fi intre 96 si 100 g, a fost internat in coma care a durat 20-24 ore, urmata de recuperare totala dupa 3 pana la 4 zile.
Tratamentul intoxicatiei
In caz de supradozaj acut cu topiramat, daca ingestia este recenta, trebuie golit imediat stomacul prin lavaj gastric sau substanta activa neabsorbita poate fi eliminata prin administrare de carbune activat. Tratamentul trebuie sa fie adecvat, de sustinere. S-a demonstrat ca hemodializa constituie o metoda eficace in eliminarea topiramatului din organism. Pacientul trebuie sa fie bine hidratat.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX11
Topiramatul este o monozaharida sulfamat-substituita. Au fost identificate trei proprietati farmacologice ale topiramatului care pot contribui la actiunea anticonvulsivanta:
1. Topiramatul reduce frecventa la care sunt generate potentialele de actiune, atunci cand neuronii sunt subiectul unei depolarizari sustinute, care indica blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente.
2. Topiramatul create marcat activitatea GABA asupra anumitor tipuri tipuri de receptori GABA -ergici, dar, aparent, nu are efect asupra activitatii N-metil-D-aspartat (NMDA) la nivelul subtipurilor de receptori NMDA.
3. Topiramat antagonizeaza slab activitatea excitatorie a subtipului de receptor kainat/AMPA glutamatergic.

In plus, topiramatul inhiba anumite izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este mult mai slab decat cel al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice si nu este considerat a fi componenta majora a activitatii antiepileptice a topiramatului.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Topiramatul este absorbit rapid. Dupa administrarea orala a 400 mg topiramat, Cmax este atinsa dupa aproximativ 2 ore. Topiramatul are o farmacocinetica liniara, cu o crestere proportionala cu doza a concentratiei plasmatice, la dozele testate cuprinse in intervalul 200-800 mg pe zi. Nu exista date privind administrarea intravenoasa. Pe baza recuperarii radioactivitatii din urina, marimea medie a absorbtiei unei doze de 100 mg topiramat marcat radiactiv cu 14C, a fost de cel putin 81%. Pe baza datelor de eliminare renala, biodisponibilitatea poate fi estimata la aproximativ 50%. Ingerarea de alimente nu influenteaza semnificativ clinic absorbtia topiramatului. Variabilitatea cinetica este de 25-35%. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) la voluntarii sanatosi, determinata dupa administrarea de doze repetate de 100 mg, de doua ori pe zi, este de aproximativ 7 ug/ml.

Distributie
Volumul mediu aparent de distributie a fost de 0,55- 0,8 l/kg. Exista un efect legat de sex asupra volumului de distributie, valorile volumului de distributie la femei fiind de aproximativ 50% din cele de la barbati.
Topiramatul se leaga de eritrocite, dar, cel mai probabil, legarea este saturata la 3-10 ug/ml. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de 13-17%. Nu exista informatii privind distributia in lichidul cefalo-rahidian.

Metabolizare
La voluntarii sanatosi, topiramatul este metabolizat in proportie moderata (aproximativ 20%). Dupa administrarea concomitenta de medicamente antiepileptice, cu efect inductor enzimatic cunoscut , metabolizarea topiramatului poate creste pana la 50%. La om, au fost izolati, caracterizati si identificati sase metaboliti, in plasma, urina si fecale.

Eliminare
Clearance-ul renal este de aproximativ 18 ml /min. Aceasta valoare este mult sub cea asteptata, ceea ce indica o reabsorbtie tubulara a topiramatului. In ansamblu, dupa administrarea orala, clearance -ul plasmatic este de aproximativ 20 pana la 30 ml /min. Cea mai importanta cale de eliminare a topiramatului si a metabolitilor sai este cea renala.

Dupa administrarea de doze repetate de 50 mg si 100 mg topiramat, de doua ori pe zi, timpul mediu de injumatatire plasmatica a fost de 21 ore. La pacientii cu functie renala normala pot fi necesare 4-8 zile pentru a se atinge concentratia plasmatica la starea de echilibru, in timp ce la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa pot fi necesare 10-15 zile de tratament. Clearance-ul plasmatic si cel renal al topiramatului este scazut la pacientii cu insuficienta renala.
Grupuri speciale de pacienti

Copii
Clearance-ul topiramatului, in legatura cu greutatea, este mai mare la copii decat la adulti. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 7 ore la copiii cu varsta de 2 ani si de pana la aproximativ 15 ore la copii cu varsta cuprinsa intre 4-17 ani. Concentratiile plasmatice sunt cu aproximativ 33% mai mici, comparativ cu cele de la adulti (doze prezumtive, in legatura cu greutatea).

Insuficienta renala
Comparativ cu pacientii cu functie renala normala (clearance -ul creatininei > 70 ml /min), clearance -ul topiramatului a fost cu 42% mai mic la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance -ul creatininei 30-69 ml /min) si cu 54% mai mic la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance -ul creatininei < 30 ml /min). La anumiti pacienti cu insuficienta renala severa, reducerea clearance -ului poate fi mai mare. In general, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa, doza de topiramat recomandata este jumatate din doza zilnica uzuala.

Insuficienta hepatica
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este redus cu 20-30% la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa.

 5.3 Date preclinice de siguranta

In studiile de toxicitate generala, s-a identificat toxicitate indusa de topiramat, organele tinta fiind stomacul, rinichii, vezica urinara si sangele (anemie). La animale, toxicitatea a fost evidentiata la o expunere sistemica mai mica decat cea estimata la doza terapeutica recomandata la pacienti. Relevanta clinica a acestor constatari nu este cunoscuta, dar nu poate fi exclusa.
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, au evidentiat ca topiramatul este teratogen la speciile studiate (soareci, sobolani si iepuri), la nivele de expunere sistemica sub cele estimate la pacientii tratati cu dozele recomandate. La om, riscul nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus.

In vitro, a fost demonstrata o blocare moderata a canalelor rapide de potasiu sugerand un risc potential de prelungire a intervalului QT, la doze mari, in prezenta altor factori aritmogeni.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu Manitol
Amidonglicolat de sodiu (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Acid stearic

Film
Opadry II galben:
– macrogol 3350
– alcool polivinilic
– dioxid de titan (E 171)
– talc
– oxid galben de fer (E 172)

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30° C

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA-Al -PVC/Al.
Marimea ambalajului: 28 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelplihska Street, 83-200 Starogard Gdahski, Polonia

Print Friendly, PDF & Email

Adauga un comentariu

Adresa e-mail nu va fi publicata. Campurile obligatorii sunt marcate *