Indicatii: Tratamentul micozelor determinate de Candida , Cryptococcus si alte levuri sensibile.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare ml solutie perfuzabila contine
fluconazol 2 mg
50 ml solutie perfuzabila contin 100 ml solutie perfuzabila contin 200 ml solutie perfuzabila contin
fluconazol 100 mg fluconazol 200 mg fluconazol 400 mg
Excipienti:
Fiecare ml de solutie perfuzabila contine
50 ml solutie perfuzabila contin 100 ml solutie perfuzabila contin 200 ml solutie perfuzabila contin
sodiu 0,15 mmol (3,5 mg) sodiu 7,7 mmol (177 mg) sodiu 15,4 mmol (354 mg) sodiu 30,8 mmol (709 mg)
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Solutie perfuzabila
Solutie apoasa limpede, incolora
pH : 4,0 – 8,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice Adulti
Tratamentul micozelor determinate de Candida , Cryptococcus si alte levuri sensibile, in principal:
• candidoza sistemica (incluzand infectii profunde diseminate si peritonita)
• candidoza severa a mucoaselor (incluzand candidoza orofaringiana, candidoza esofagiana si candidoza bronhopulmonara non-invaziva), in cazurile in care nu este posibila administrarea orala
• meningita criptococica
• profilaxia infectiilor profunde cu Candida (in special Candida albicans) la pacientii diagnosticati cu neutropenie, determinata de transplantul de maduva osoasa.
Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice. Inainte de initierea tratamentului, trebuie prelevate probe pentru investigatii microbiologice, ulterior trebuind confirmat faptul ca terapia este adecvata (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1).
La unii pacienti cu meningita criptococica severa, raspunsul micologic in timpul tratamentului cu fluconazol poate sa fie mai lent comparativ cu cel din cursul altor tratamente (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Tratamentul micozelor determinate de Candida si alte levuri sensibile, mai ales:
• candidoza sistemica (incluzand infectii profunde diseminate si peritonita);
• candidoze mucoase severe (incluzand candidoza orofaringiana, candidoza esofagiana si candidoza bronho-pulmonara non-invaziva), in cazurile in care administrarea orala nu este posibila.
Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice. Inainte de initierea tratamentului, trebui prelevate probe pentru investigatii microbiologice, ulterior trebuind confirmat faptul ca terapia este adecvata (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Numai pentru administrarea intravenoasa, sub forma de perfuzie.
Tratamentul cu fluconazol trebuie initiat de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a infectiilor fungice invazive. Doza depinde de tipul si severitatea infectiei. Tratamentul infectiilor care necesita administrare de doze repetate trebuie continuat pana in momentul in care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor diagnostice arata ca infectia activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recurenta infectiei active.
De asemenea, fluconazolul este disponibil si pentru tratamentul cu administrare orala. Pacientul trebuie trecut cat mai curand posibil de la tratamentul cu administrare intravenoasa la tratamentul cu administrare orala. Nu este necesara modificarea dozei zilnice de fluconazol in momentul schimbarii caii de administrare, de la administrarea intravenoasa la cea orala.
ADULTI
Vezi Tabelul 1 pentru recomandarile specifice de dozaj. VARSTNICI
Trebuie administrata doza uzuala pentru adult, daca nu exista dovada unei insuficiente renale.
Tratamentul cu fluconazol trebuie initiat de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a infectiilor fungice invazive
UTILIZAREA LA COPII SI ADOLESCENTI
Fluconazole B. Braun 2 mg/ml nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani datorita insuficientei datelor privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 5.2).
Poate fi utilizat numai daca nu este disponibila alta alternativa terapeutica. Vezi Tabelul 2 pentru recomandari specifice de dozaj.
Ca si in cazul infectiilor similare la adulti, durata tratamentului se bazeaza pe raspunsurile clinic si micologic. Datorita eliminarii renale mai lente, in cazul nou nascutilor, intervalele intre administrarea dozelor sunt crescute.
La nou-nascuti, exista numai cateva date de farmacocinetica care sustin aceasta schema terapeutica (vezi pct. 5.2).
PACIENTI (ADULTI, COPII SI ADOLESCENTI) CU INSUFICIENTA RENALA
Fluconazolul este eliminat, in principal, prin excretie renala, sub forma nemodificata.
La pacientii cu insuficienta renala la care se administreaza tratament cu doze repetate, poate fi administrata doza de incarcare initiala recomandata. Dupa administrarea acestei doze initiale de incarcare, doza zilnica (conform indicatiilor terapeutice) este ajustata in functie de clearance -ul creatininei, dupa cum urmeaza:
Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiata la copiii cu insuficienta renala. PACIENTI CU INSUFICIENTA HEPATICA
La pacientii cu insuficienta hepatica, fluconazolul trebuie administrat numai cu precautie speciala si sub monitorizare atenta (vezi pct. 4.4).
INTERACTIUNI CARE NECESITA AJUSTARI ALE DOZEI
In cazul in care se recomanda administrarea concomitenta fie de rifampicina, fie de hidroclorotiazida, pot fi necesare modificari ale schemelor terapeutice prezentate in Tabelele 1 – 3. Detaliile suplimentare sunt disponibile la pct. 4.5.
Viteze de perfuzare si instructiuni de utilizare
Viteza de perfuzare nu trebuie sa depaseasca 10 ml /min (20 mg/min) la adulti.
La copii, viteza de perfuzare intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 5 ml /min (10 mg/min).
La nou-nascutii prematur timpul de perfuzare nu trebuie sa fie mai mic de 15 minute.
La pacientii care necesita o restrictie de sodiu sau de lichide, trebuie luata in considerare viteza de administrare, deoarece Fluconazole B. Braun este o solutie salina. In astfel de cazuri, perfuzia trebuie administrata pe o perioada mai indelungata.
Fluconazole B. Braun este formulat intr-o solutie de clorura de sodiu 0,9%; fiecare 100 ml solutie perfuzabila contin 15 mmol Na+ si 15 mmol Cl-. La pacientii care necesita o restrictie de sodiu sau de lichide, trebuie luata in considerare viteza de administrare a lichidelor.
Fluconazolul poate fi administrat atat oral cat si intravenos, sub forma de perfuzie. Alegerea caii de administrare adecvate va depinde de starea clinica a pacientului.
Pentru instructiuni cu privire la manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicatii
• Hipersensibilitate la fluconazol, la orice derivati de azol sau la oricare dintre excipienti.
• Fluconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QT si care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, cum sunt cisaprida, astemizol, terfenadina, pimozida si chinidina. Vezi pct. 4.4 si pct. 4.5.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Exista unele dovezi asupra faptului ca, la unii pacienti cu meningita criptococica, raspunsul micologic in timpul tratamentului cu fluconazol poate fi mai lent comparativ cu raspunsul micologic obtinut in cursul tratamentului cu amfotericina B in asociere cu flucitozina. Acest lucru trebuie luat in considerare pentru alegerea tratamentului la pacientii cu meningita criptococica severa.
La unii pacienti, in special la cei cu boli preexistente grave, cum sunt SIDA si neoplasm , in cursul tratamentului cu Fluconazole B. Braun 2 mg/ml solutie perfuzabila au fost observate valori anormale ale testelor functiilor hepatice, renale, hematologice si alte altor teste biochimice, dar semnificatia clinica si legatura cu tratamentul este incerta.
Datorita faptului ca relatia cazuala cu fluconazolul nu poate fi exclusa, pacientii care prezinta valori anormale ale testelor functionale hepatice in timpul terapiei cu fluconazol, trebuie monitorizati pentru semnele dezvoltarii unei afectiuni hepatice mai grave. Administrarea de fluconazol trebuie oprita daca in timpul tratamentului apar semne sau simptome clinice concordante cu boli hepatice.
In cazuri rare, a fost raportata toxicitate hepatica severa, incluzand deces, cel mai frecvent la pacientii cu boli grave preexistente. Nu a fost observata nicio relatie evidenta intre hepatotoxicitate si doza zilnica totala de fluconazol, durata terapiei, sexul sau varsta pacientului.
Dupa intreruperea tratamentului, toxicitatea hepatica a fost cel mai frecvent reversibila. La pacientii ale caror valori ale enzimelor hepatice cresc in timpul tratamentului cu fluconazol, in cazul continuarii terapiei, beneficiile tratamentului trebuie evaluate comparativ cu riscul de dezvoltare de afectiuni hepatice grave.
Doza de fluconazol trebuie redusa in cazul in care clearance -ul creatininei este mai mic de 50 ml /min (vezi pct 4.2).
Administrarea anumitor azoli, incluzand fluconazol, a fost asociata cu prelungirea intervalului QT. In timpul tratamentului cu fluconazol au fost raportate cazuri rare de torsada a varfurilor. Cu toate ca nu a fost confirmata cert o conexiune intre fluconazol si intervalul QT prelungit, fluconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectiuni cu potential pro-aritmic, cum sunt:
• prelungire congenitala sau prelungire dobandita, diagnosticata a intervalului QT
• cardiomiopatie, in special in prezenta insuficientei cardiace
• bradicardie semnificativa din punct de vedere clinic (incluzand bradicardie sinusala)
• aritmie simptomatica
• tulburari electrolitice
• administrare concomitenta de medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului
QT (vezi pct. 4.5)
Tulburarile electrolite cum sunt hipokaliemie, hipomagnezemie si hipocalcemie trebuie corectate inainte de inceperea tratamentului cu fluconazol.
In cazuri rare, in timpul tratamentului cu fluconazol, pacientii au dezvoltat reactii de exfoliere a pielii, incluzand sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii diagnosticati cu SIDA au o tendinta mai mare de a dezvolta afectiuni cutanate grave determinate de diferite medicamente. In cazul in care pacientii cu infectii fungice minore, tratati cu fluconazol, dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, considerata a fi in legatura cu tratamentul cu fluconazol, tratamentul trebuie oprit.
Pacientii tratati pentru infectii fungice invazive sau infectii sistemice care dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, trebuie monitorizati strict iar tratamentul trebuie intrerupt daca apar reactii cutanate buloase sau eritem polimorf.
Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4. Pacienti tratati concomitent cu fluconazol si medicamente care au un indice terapeutic ingust (de exemplu warfarina si fenitoina ) si care sunt metabolizate prin intermediul CYP2C9 si/sau CYP3A4 trebuie monitorizati strict (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Fluconazolul poate prelungi timpul de protrombina, consecutiv administrarii de warfarina. Este recomandata monitorizarea stricta a timpului de protrombina.
Au fost raportate cazuri rare de reactii anafilactice (vezi pct. 4.8).
La pacienti cu insuficienta renala trebuie luate masuri de precautie. Vezi pct. 4.2.
La femeile aflate la varsta fertila, in cazul in care este indicat tratament de lunga durata, trebuie luate in considerare masuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
Datele privind eficacitatea si siguranta fluconazolului la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani sunt inca limitate. Ca urmare, beneficiile tratamentului cu fluconazol trebuie evaluate atent, comparativ cu riscurile.
Pacientii la care se administreaza concomitent fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina necesita monitorizare stricta (vezi pct. 4.5).
Acest medicament contine 15,4 mmol (345 mg) sodiu per 100 ml solutie. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu si in cazurile in care este necesara restrictie lichidiana. Vezi pct. 2 pentru continutul de sodiu al fiecarei marimi de ambalaj.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
In plus fata de interactiunile prezentate mai jos, exista un risc de crestere a concentratiilor plasmatice ale altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C9 si CYP3A4 administrate concomitent cu fluconazol. Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4. Ca urmare, intotdeauna trebuie luate masuri de precautie in cazul terapiei asociate cu medicamente cum sunt acestea, iar pacientul trebuie monitorizat strict. Efectele pot persista timp de 4 – 5 zile, datorita timpului de injumatatire plasmatica prelungit al fluconazolui.
Dupa administrarea de fluconazol, au fost raportate urmatoarele interactiuni.
Urmatoarele asocieri sunt contraindicate (vezipct. 4.3)
• Astemizol (substrat CYP3A4):
Administrarea de doze mai mari decat cele recomandate de astemizol au dus la un interval QT prelungit, aritmie ventriculara severa, torsada varfurilor si stop cardiac. Administrarea concomitenta de astemizol cu fluconazol este contraindicata din cauza potentialului de tulburari cardiace grave, posibil letale.
• Cisaprida (substrat CYP3A4)
La pacientii la care s-au administrat concomitent fluconazol si cisaprida au fost raportate reactii cardiovasculare, incluzand torsada varfurilor. Administrarea a 200 mg fluconazol o data pe zi, concomitent cu 20 mg cisaprida de patru ori pe zi, a dus la o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si la prelungirea intervalului QTc. Tratamentul asociat cu fluconazol si cisaprida este contraindicat (vezi pct. 4.3).
• Terfenadina (cu 400 mg fluconazol sau doze mai mari, substrat CYP3A4):
La pacientii tratati cu medicamente antimicotice, cum sunt derivatii triazolici si terfenadina, a aparut aritmie cardiaca grava, secundara prelungirii intervalului QTc. Administrarea concomitenta de terfenadina cu o doza zilnica de 200 mg fluconazol nu a aratat nici o prelungire a intervalului QTc. In cazul administrarii concomitente cu doze zilnice de 400 mg si 800 mg fluconazol concentratiile de plasmatice de terfenadina au crescut semnificativ. Administrarea concomitenta de terfenadina cu fluconazol 400 mg pe zi sau cu doze mai mari de fluconazol este contraindicata. In timpul administrarii concomitente cu doze mai mici de 400 mg pe zi, tratamentul trebuie monitorizat strict.
Efectele altor medicamente asupra fluconazolului
• Hidroclorotiazida
Intr-un studiu farmacocinetic de interactiune, efectuat la voluntari sanatosi, la care s-au administrat concomitent fluconazol si doze repetate de hidroclorotiazida, concentratia plasmatica a fluconazolului a crescut cu 40%. Chiar daca efectul a acestei cresteri nu ofera motiv pentru necesitatea de a efectua o ajustare a dozei de fluconazol administrate pacientilor tratati concomitent cu diuretice, medicul curant trebuie sa tina cont de acest lucru.
• Rifampicina (inductor CYP450)
La voluntarii sanatosi, tratamentul concomitent cu fluconazol (200 mg) si rifampicina (600 mg zilnic) a redus aria de sub curba concentratie plasmatice in functie de timp, ASC, a fluconazolului cu 23%. In cazul tratamentului asociat trebuie luata in considerare o crestere a dozei defluconazol.
Efecte posibile ale fluconazolului asupra metabolizarii altor medicamente
• Alfentanil (substrat CYP3A4)
La voluntarii sanatosi, in cazul administrarii intravenoase simultane a 400 mg fluconazol si 20 micrograme/kg alfentanil, ASC10 a alfentanilului se dubleaza iar clearance -ul este redus cu 55%, probabil datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Asocierea poate necesita ajustarea dozei.
• Amitriptilina
In cazul in care amitriptilina este utilizata in asociere cu fluconazol, cateva raportari de cazuri au descris aparitia concentratiilor plasmatice crescute de amitriptilina si semne de toxicitate a antidepresivelor triciclice. Despre administrarea concomitenta, in aceeasi perfuzie, de fluconazol si nortriptilina, metabolitul activ a amitriptilinei, s-a raportat ca duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale nortriptilinei. Din cauza riscului de toxicitate a amitriptilinei, trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiei plasmatice de amitriptilina, cu ajustarea dozeiar, in cazul in care este necesar.
• Anticoagulante (substrat CYP2C9)
In cursul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina , timpul de protrombina creste pana la cel mult de doua ori. Acest lucru se realizeaza, probabil, datorita efectului inhibitor asupra metabolizarii warfarinei prin intermediul CYP2C9. Timpul de protrombina trebuie monitorizat strict la pacientii tratati concomitent cu fluconazol si anticoagulante de tip cumarinic.
• Medicamente antiretrovirale (substrat CYP3A4)
Dupa administrarea concomitenta de fluconazol cu medicamente antiretrovirale, cum este nevirapina, exista raportari privind cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale.
• Ben/odia/epine (substrat CYP3A4):
Fluconazolul poate inhiba metabolizarea benzodiazepinelor, de exemplu midazolam si triazolam, prin intermediul CYP3A4,. In cazul tratamentului in care se administreaza oral concomitent o doza unica de fluconazol (400 mg) si midazolam (7,5 mg), ASC creste de 3,7 ori, iar timpul de injumatatire plasmatica al midazolamului de 2,2 ori. Asocierea trebuie evitata. In cazul in care tratamentul concomitent este considerat necesar, trebuie luata in considerare o scadere a dozei de midazolam , iar pacientul trebuie monitorizat strict. In cazul tratamentului concomitent cu fluconazol (100 mg zilnic, timp de 4 zile) si triazolam (0,25 mg), ASC si timpul de injumatatire plasmatica al triazolamului creste de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Au fost observate efecte prelungite si crescute ale triazolamului. Asocierea poate necesita reducerea dozelor de triazolam.
• Blocante ale canalelor calciu (substrat CYP3A4)
Unele blocante dihidropiridinice ale canalelor de calciu, incluzand nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina si felodipina, sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4. Exista raportari de edem periferic extins, vertij , hipotensiune arteriala, cefalee, eritem facial tranzitoriu si/sau concentratii plasmatice crescute ale blocantului canalului de calciu, care apar consecutiv administrarilor concomitente ale azolului itraconazol, cu felodipina, isradipina sau nifedipina. De asemenea, poate sa apara o interactiune cu fluconazol.
• Carbamazepina (substrat CYP3A4)
Exista raportari privind concentratii plasmatice crescute de carbamazepina, consecutiv administrarii concomitente de fluconazol si carbamazepina.
• Celecoxib (substrat CYP2C9)
In cazul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg zilnic) si celecoxib (200 mg), Cmax si ASC ale celecoxibului au crescut cu 68%, respectiv 134%. In cazul terapiei asociate cu fluconazol se recomanda reducerea la jumatate a dozei de celecoxib.
• Ciclosporina (substrat CYP3A4)
In cazul tratamentului concomitent cu 200 mg fluconazol zilnic si ciclosporina (2,7 mg/kg si zi), ASC a ciclosporinei creste de aproximativ 1,8 ori iar clearance -ul este redus cu aproximativ 55%. Totusi, intr-un alt studiu in cadrul caruia s-au administrat doze repetate, de 100 mg zilnic, efectuat la pacientii cu transplant de maduva osoasa, fluconazolul nu a influentat concentratia plasmatica a ciclosporinei. In cazul tratamentului concomitent cu fluconazol trebuie monitorizata concentratia plasmatica a ciclosporinei.
• Didanozina
Administrarea concomitenta de didanozina cu fluconazol pare a fi sigura si are efect slab asupra farmacocineticii sau eficacitatii didanozinei. Totusi, este important sa se monitorizeze raspunsul la tratamentul cu fluconazol. Poate fi benefica reducerea dozei de fluconazol, inainte de administrarea de didanozina.
• Halofantrina (substrat CYP3A4)
Medicamentele care au efect inhibitor asupra CYP3A4 duc la inhibarea metabolizarii halofantrinei si pot determina o prelungire a intervalului QT. Utilizarea concomitenta de fluconazol cu halofantrina nu este recomandata.
• Inhibitori de HMG-CoA reductaza (substrat CYP2C9 sau CYP3A4)
Riscul miopatiei creste in cazul in care fluconazolul este administrat concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductaza, metabolizati prin intermediul CYP3A4, de exemplu atorvastatina sau simvastatina, sau prin intermediul CYP2C9, cum este fluvastatina. Ca rezultat al
interactiunii dintre fluvastatina si fluconazol poate sa apara o crestere individuala de pana la 200% a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a fluvastatinei. Un pacient care utilizeaza fluvastatina 80 mg zilnic poate fi expus la concentratii mari de fluvastatina daca este tratat cu doze mari de fluconazol. Trebuie luate masuri de precautie in cazul in care se considera necesar tratamentul concomitent cu fluconazol si inhibitori de HMG-CoA reductaza.
Asocierea poatenecesita reducerea dozelor inhibitorilor de HMG-CoA reductaza. Pacientii trebuie observati cu atentie, cu privire la semnele de miopatie sau rabdomioliza si in ceea ce priveste concentratia plasmatica de creatinkinaza (CK). Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductaza trebuie intrerupt in cazul in care concentratia plasmatica de CK arata o crestere marcata sau in cazul in care se diagnosticheaza sau se suspecteaza miopatie sau rabdomioliza.
• Losartan (substrat CYP2C9)
Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-3174), care este responsabil pentru cea mai mare parte a actiunii de antagonism la nivelul receptorilor angiotensinei II, ce apare in cursul terapiei cu losartan . Tratamentul concomitent cu fluconazol poate duce la concentratii crescute de losartan si concentratii scazute ale metabolitului sau activ. Este recomandat ca pacientii tratati cu aceasta asociere sa fie monitorizati, prin controlul continuu al hipertensiunii arteriale.
• Metadona (substrat CYP3A4)
Au existat raportari cu privire la intensificarea efectului metadonei dupa administrarea concomitenta de fluconazol si metadona. Un studiu farmacocinetic a aratat o crestere medie a ASC a metadonei, cu 35%.
• Contraceptive orale
Doua studii farmacocinetice care au fost realizate cu asocierea dintre contraceptivele orale combinate si fluconazol, administrat in doze repetate. In cazul administrarii unei doze de 50 mg fluconazol, nu au existat efecte relevante asupra concentratiei plasmatice a hormonilor. Fluconazolul administrat intr-o doza de 200 mg zilnic creste ASC a etinilestradiolului si levonorgestrelului cu 40%, respectiv 24%. Ca urmare, administrarea de doze repetate de fluconazol nu este de asteptat sa influenteze efectul contraceptivelor orale combinate.
• Fenitoina (substrat CYP2C9)
In cazul administrarii intravenoase de 200 mg fluconazol impreuna cu 250 mg fenitoina, ASC24 si Cmin a fenitoinei a crescut cu 75%, respectiv 128%. In cazul tratamentului asociat, concentratiile plasmatice de fenitoina trebuie monitorizate si doza trebuie ajustata.
• Prednison (substrat CYP3A4, prin care este metabolizat la prednisolon)
Un pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison a prezentat un episod acut de boala Addison, in momentul in care a fost intrerupta o terapie cu fluconazol cu durata de trei luni. Oprirea administrarii de fluconazol a determinat, probabil, o crestere a activitatii CYP3A4 si, in acest mod, a crescut metabolizarea prednisonului. Pacientii care urmeaza tratament de lunga durata cu fluconazol si prednison (sau alta terapie cu glucocorticoizi) trebuie monitorizati strict pentru semne de insuficienta corticosuprarenala, in momentul in care este intrerupta administrarea de fluconazol.
• Rifabutina (substrat CYP3A4)
In cazul tratamentului concomitent cu fluconazol si rifabutina, concentratia plasmatica a rifabutinei a crescut. A fost raportata uveita. Pacientii care urmeaza tratament concomitent trebuie monitorizati strict.
• Sulfoniluree (substrat CYP2C9)
La voluntarii sanatosi, in cazul administrarii concomitente cu sulfoniluree (glibenclamida, glipizida, clorpropamida si tolbutamida), fluconazolul a prezentat un timp de injumatatire plasmatica prelungit. La pacientii cu diabet zaharat, fluconazolul poate fi administrat concomitent cu sulfoniluree, dar trebuie luat in considerare riscul de hipoglicemie. Glicemia trebuie monitorizata strict.
• Tacrolimus si sirolimus (substrat CYP3A4)
In cazul tratamentului oral concomitent cu fluconazol si tacrolimus (0,15 mg/kg de doua ori zilnic), concentratia plasmatica minima de tacrolimus a crescut de 1,4 si 3,1 ori cu o doza zilnica de 100 mg fluconazol, respectiv 200 mg fluconazol. A fost raportata nefrotoxicitate. Cu toate ca nu au fost realizate studii de interactiune cu fluconazol si sirolimus, poate fi
anticipata o interactiune similara. In cazul tratamentului concomitent cu fluconazol si tacrolimus sau sirolimus, pacientii trebuie monitorizati strict si trebuie luata in considerare ajustarea dozelor.
• Teofilina
Administrarea de 200 mg fluconazol timp de 14 zile a dus la o scadere de 18% a clearance -ului plasmatic mediu al teofilinei. In timpul tratamentului cu fluconazol, pacientii tratati cu doze mari de teofilina sau care sunt expusi in alt mod la un risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie observati pentru semnele acestui tip de toxicitate, iar tratamentul trebuie modificat corespunzator in cazul in care apar semnele de toxicitate.
• Trimetrexat
Fluconazolul poate inhiba metabolizarea trimetrexatului, acest lucru ducand la cresterea concentratiilor plasmatice de trimetrexat. Daca asocierea nu poate fi evitata, concentratia plasmatica de trimetrexat si toxicitatea (deprimare a maduvei osoase, disfunctii renale si hepatice si ulceratii gastro-intestinale) trebuie monitorizate strict.
• Baze xantinice, alte medicamente anti-epileptice si izoniazida
Trebuie efectuate teste de urmarire in cazul in care fluconazolul este administrat concomitent cu baze xantinice sau alte medicamente antiepileptice si isoniazida.
• Zidovudina
Studiile de interactiune au demonstrat faptul ca in cazul in care zidovudina este administrata impreuna cu fluconazol 200 mg sau 400 mg zilnic, valorile ASC ale zidovudinei pot creste intre 20% si 70%, probabil ca rezultat al inhibarii conversiei la glucuronoconjugat. Pacientii tratati cu aceasta asociere trebuie monitorizati pentru observarea reactiilor adverse legate de zidovudina.
Alte interactiuni cu medicamente
• Amfotericina B
Studiile efectuate laanimale, in vitro si in vivo, au aratat un antagonism intre amfotericina B si derivatii azolici. Mecanismul actiunii imidazolilor este inhibarea sintezei ergosterolului la nivelul membranele celulelor fungilor. Amfotericina B actioneaza prin legarea sterolilor la nivelul membranei celulelor si prin modificarea permeabilitatii membranei. Efectul clinic al acestui antagonism nu este inca cunoscut, iar un efect similar poate sa apara cu complexul amfotericina B sulfat colesterol.
• Medicamente care determina prelungirea intervalului QT
Cazurile raportate indica faptul ca fluconazolul poate avea potentialul de a induce prelungirea intervalului QT, ceea ce duce la aritmie cardiaca grava. Pacientii tratati concomitent cu fluconazol si alte medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie monitorizati strict, deoarece nu poate fi exclus un efect aditiv.
Studiile de interactiune arata ca administrarea de fluconazol concomitent cu ingestia de alimente, cimetidina, antiacide, sau consecutiv iradierii totale a corpului efectuate in cadrul transplantului de maduva osoasa, nu influenteaza in mod semnificativ absorbtia fluconazolului.
Medicii trebuie sa fie informati despre faptul ca nu au fost realizate studii de interactiune medicament -medicament cu alte medicamente, dar pot sa apara astfel de interactiuni.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Datele inregistrate de la cateva sute de gravide tratate cu doze standard de fluconazol (mai putin de 200 mg pe zi) administrate ca doza unica sau doze repetate, in timpul primului trimestru de sarcina, nu au indicat reactii adverse asupra fatului.
Exista raportari despre anomalii congenitale multiple (incluzand brahicefalie, displazie a urechii, fontanela anterioara gigantica, curbarea femurului si sinostoza radiohumerala) la copiii ale caror mame au fost tratate pentru coccidioidomicoza cu doze mari de fluconazol (400 – 800 mg pe zi), timp de 3 luni sau mai mult. Relatia intre utilizarea fluconazolului si aceste reactii nu este clara.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3), dar riscul potential la om nu este cunoscut.
Fluconazol in doze standard si in tratament de scurta durata nu trebuie utilizat in timpul sarcinii cu exceptia cazului in care este absolut necesar. Administrarea de fluconazol in doze mari sau in cadrul unui tratament de lunga durata nu trebuie utilizata in timpul sarcinii cu exceptia infectiilor care pun viata in pericol.
Datorita potentialului teratogen, in timpul tratamentului, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri de contraceptie eficace.
Alaptarea
Fluconazolul este secretat in laptele matern in concentratii mai mici decat cele realizate in plasma. Alaptarea poate fi continuata dupa administrarea unei doze unice de 200 mg fluconazol sau a unei doze mai mici. Alaptarea nu este recomandata dupa administrarea de doze repetate sau dupa utilizarea unei doze mari de fluconazol.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Fluconazol B. Braun 2 mg/ml , solutie perfuzabila are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avut in vedere faptul ca pot sa apara ameteli, convulsii sau alte reactii adverse (vezi pct. 4.8).
4.8 Reactii adverse
Reactiile adverse asociate cu fluconazolul observate in studiile clinice si studiile dupa punerea pe piata sunt prezentate mai jos.
Frecventa este definita dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 si <1/10)
Mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100)
Rare (>1/10000 si <1/1000) Foarte rare <1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactii foarte frecvente (>1/10) nu au fost observate pana in prezent.
Reactii adverse au fost raportate mai frecvent la pacientii infectati cu HIV (21%) comparativ cu pacientii care nu sunt infectati cu HIV (13%). Cu toate acestea, tipul reactiilor adverse la pacientii infectati cu HIV si la cei care nu sunt infectati sunt similare.
Copii si adolescenti
Reactiile adverse au fost raportate cu o frecventa mai mare la copii si adolescenti comparativ cu toti ceilalti pacienti. Mai mult, iritabilitatea si anemia au fost raportate ca fiind specifice pentru copii si adolescenti.
4.9 Supradozaj
La majoritatea pacientilor, simptomele de supradozaj sunt tulburari gastro-intestinale si reactii cutanate (prurit, eruptii cutanate tranzitorii etc.). S-a raportat un caz de supradozaj cu fluconazol in care un pacient cu varsta de 42 de ani, infectat cu HIV, a dezvoltat halucinatii si a prezentat comportament paranoid dupa ingerarea raportata de 8200 mg fluconazol, fara supraveghere medicala. Pacientul a fost internat in spital, iar simptomele sale s-au remis in decurs de 48 de ore.
Tratament
In caz de supradozaj pot fi adecvate masuri de sustinere a functiilor vitale si tratament simptomatic, precum si lavaj gastric, daca este necesar.
Fluconazolul este eliminat in principal prin urina. O sedinta de hemodializa cu durata de 3 ore reduce concentratia plasmatica cu aproximativ 50%. Nu sunt disponibile date cu privire la efectul diurezei fortate.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimiotice de uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC01.
Mecanism de actiune
Fluconazolul apartine clasei triazolilor, medicamente antimiotice cu o actiune, in principal, fungistatica. Este un inhibitor potent si selectiv al sintezei ergosterolului la nivelul fungilor, ceea ce duce la defecte ale membranei celulare a acestora. Fluconazolul are specificitate mare pentru enzimele citocromului P450 fungic.
Mecanism de re/istenta
In functie de speciile de fungi implicate, principalul mecanism de rezistenta la fluconazol, similar cu cel observat la alte medicamente antimicotice azolice , implica acumularea insuficienta a medicamentului la nivel celular prin:
(i) schimbarea compozitiei in amino-acizi a lanosterolului 14a-demetilaza,
(ii) cresterea efluxului medicamentului, si
(iii) schimbarea cailor de biosinteza a ergosterolului.
Pentru Candida albicans, se crede ca blocarea caii de sinteza a ergosterolului se produce, in principal, ca urmare a inhibarii desaturarii la nivelul sterolului C5,6 care este codificata de ERG3. La speciile mai rezistente, Candida glabrata, calea predominanta nu a fost elucidata complet, dar se crede ca este determinata de stimularea genelor CDR (CDR1, CDR2 SI MMDR1) responsabile pentru efluxul substantei active de la nivel celular. Ca urmare, rezistenta la fluconazol confera, in mod obisnuit, si rezistenta la alte medicamente antimicotice azolice. Pentru Cryptococcus neoformans, studiile au demonstrat existenta acelorasi principii ale mecanismului de rezistenta si faptul ca acest lucru poate fi influentat de expunerea anterioara la medicamente antimicotice azolice. Similar oricaror alte chimioterapii antimicrobiene, in cazul administrarii de fluconazol, trebuie aplicata aceeasi consideratie atenta asupra beneficiilor dozei propuse comparativ cu riscul dezvoltarii rezistentei.
Puncte critice
In concordanta cu EUCAST, pentru fluconazol sunt valabile urmatoarele puncte critice:
Spectrul antimicotic al fluconazolului include un numar de specii patogene, incluzand Candida albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus si dermatofiti.
La unele specii selectate, prevalenta rezistentei dobandite poate varia in functie de zona geografica si de timp si, mai ales in cazul in care se trateaza infectii severe, sunt de dorit informatii cu privire la rezistenta locala. Dupa caz, sunt necesare recomandari de specialitate asupra tipului local al rezistentei, in special in cazul in care prevalenta locala a rezistentei este asa de mare incat eficacitatea medicamentului este incerta, cel putin in unele tipuri de infectii.
Specii frecvent susceptibile
C. albicans C. kefyr C. lusitaniae
C. parapsilosis
Specii pentru care rezistenta dobandita poate fi o problema
C. dubliniensis C. famata C. guillermondii C. pelliculosa
C. tropicalis
Organisme cu rezistenta dobandita
C. glabrata
C. krusei
La pacientii cu SIDA, care au urmat o terapie de lunga durata cu fluconazol, au fost identificate tulpini izolate rezistente de Candida albicans.
Infectiile determinate de speciile Aspergillus , Zygomycetes incluzand Mucor si Rhizopus, Microsporum si speciile Trichophyton nu trebuie tratate cu fluconazol, deoarece fluconazolul actioneaza in mica masura sau nu actioneaza impotriva acestor fungi.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare dupa administrare intravenoasa sau administrareorala.
Fluconazolul este bine absorbit dupa administrare orala. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%. Absorbtia orala nu este afectata de ingestia concomitenta de alimente. Concentratia plasmatica maxima, in conditii de repaus alimentar, este atinsa la 0,5 – 1,5 ore dupa administrarea dozei. 90% din concentratia plasmatica la starea de echilibru este atinsa dupa 4-5 zile de administrare de doze unice zilnice.
Concentratia plasmatica este proportionala cu doza . Dupa administrarea unei doze de 200 mg fluconazol, Cmax este de aproximativ 4,6 mg/l si concentratia plasmatica la starea de echilibru dupa 15 zile este de aproximativ 10 mg/l. Dupa administrarea unei doze de 400 mg fluconazol, Cmax este de aproximativ 9 mg/l iar concentratiile plasmatice la starea de echilibru dupa 15 zile sunt de aproximativ 18 mg/l. Administrarea unei doze duble in prima zi de tratament duce la atingerea de concentratii plasmatice de aproximativ 90% din concentratia plasmatica la starea de echilibru in ziua 2.
Distributie
Volumul aparent de distributie al fluconazolului corespunde volumului total al apei din organism. Legarea de proteinele plasmatice se face in proportie mica (11% -12%).
Fluconazolul se distribuie bine in toate lichidele studiate ale organismului. Concentratiile de fluconazol in saliva si sputa sunt comparabile cu concentratiile plasmatice. La pacientii cu meningita fungica, concentratiile de fluconazol in lichidul cefalorahidian (LCR) reprezinta aproximativ 80% din concentratia plasmatica corespunzatoare.
La nivelul tesutului cornos, epidermei-dermului si in secretia exocrina, se ating concentratii de fluconazol mai mari decat cele plasmatice. Fluconazolul se acumuleaza la nivelul tesutului cornos. De exemplu, dupa administrarea unei singure doze saptamanale de 150 mg, concentratia de fluconazol la nivelul tesutului cornos dupa doua doze a fost de 23,3 micrograme/g. Dupa sapte zile de la terminarea tratamentului, concentratia de fluconazol a fost, inca, de 7,1 micrograme/g.
Biotransformare
Fluconazolul este metabolizat in proportie mica. Doar 11% dintr-o doza marcata radioactiv se elimina in urina sub forma de metaboliti.
Eliminare
Fluconazol este eliminat, in principal, prin rinichi. Aproximativ 80% dintr-o doza se elimina sub forma nemetabolizata in urina. Clearance-ul fluconazolului este proportional cu clearance -ul creatininei. Nu exista dovezi cu privire la metabolitii circulanti.
Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica este de aproximativ 30 de ore. Timpul de injumatatire plasmatica prelungit furnizeaza baza pentru tratamentul cu o doza unica zilnica, pentru toate indicatiile terapeutice.
Proprietati farmacocinetice la copii
Copiii elimina fluconazolul mai repede decat adultii.
La copii (dupa perioada neo-natala) si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 5 si 15 ani, timpul de injumatatire plasmatica este cuprins intre 15,2 si 17,6 ore.
Nou-nascutii prematuri au un timp de injumatatire plasmatica mai lung (aproximativ 70 de ore) si un volum de distributie mai mare (1,2 – 2,3 l/kg) comparativ cu nou-nascutii la termen. In prima saptamana dupa nastere si in timpul perioadei neo-natale exista o crestere a clearance -ului plasmatic al fluconazolului (iar timpul de injumatatire plasmatica scade).
Proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului nu au fost investigate la copii cu insuficienta renala.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om, care sa nu fi fost deja luat in considerare la alte puncte ale RCP, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea toxicitatii dupa doze repetate/generale, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.
La sobolani, in studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere s-a stabilit o incidenta crescuta de hidronefroza si de dilatatie a bazinetului renal iar letalitatea embrionara a fost crescuta. A fost remarcata o crestere a variatiilor anatomice si osificare intarziata, precum si travaliu prelungit si distocie. La iepuri, in studiul de toxicitate asupra functiei de reproducere au fost inregistrare avorturi.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Clorura de sodiu
Apa pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilitati
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu exceptia celor mentionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Dupa prima deschidere
Medicamentul trebuie utilizat imediat dupa prima deschidere a flaconului. De asemenea, vezi pct. 6.6.
Din punct de vedere microbiologic, solutiile diluate trebuie utilizate imediat. Daca nu sunt utilizate imediat, perioada si conditiile de pastrare, anterioare administrarii, sunt responsabilitatea utilizatorului si, in mod normal, nu trebuie sa fie mai mari de 24 de ore, la 2 pana la 8° C, cu exceptia cazului in care s-a efectuat o diluare in conditii controlate si validate, aseptice.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A nu se congela.
A se tine flacoanele in cutie, pentru a fi protejate de lumina. Dupa prima deschidere/diluare
Pentru conditiile de pastrare ale solutiilor diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Fluconazole B.Braun 2 mg/ml este disponibil in flacoane din polietilena de joasa densitate (PEJD), care contin: 50 ml , 100 ml , 200 ml , Marimea ambalajului: 10, 20 sau 50 flacoane.
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor
Acest medicament este pentru o singura utilizare. Dupa utilizare, se va elimina flaconul si orice solutie ramasa. Nu se reconecteaza flacoanele partial utilizate.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.
Inainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual, pentru observarea eventualelor particule si modificari de culoare. Trebuie utilizate numai solutiile care nu prezinta particule. Medicamentul nu se utilizeaza daca flacoanele sunt deteriorate.
A nu se conecta flacoanele intre ele. Acest mod de utilizare poate provoca embolie gazoasa, determinata de prezenta aerului rezidual extras din primul flacon, inainte ca administrarea lichidului din cel de al doilea flacon sa fie completa.
Solutia trebuie administrata cu dispozitive sterile, folosind o tehnica aseptica. Dispozitivul de administrare trebuie sa fie umplut cu solutie, pentru a preveni intrarea aerului in sistem .
Fluconazole B. Braun 2 mg/ml trebuie administrat prin perfuzie intravenoasa, cu o viteza care sa nu depaseasca 10 ml /min.
Fluconazole B. Braun 2 mg/ml este compatibil cu urmatoarele solutii:
a) Glucoza 200 mg/ml , solutie perfuzabila (daca este disponibil)
b) Solutie perfuzabila Ringer
c) Solutie perfuzabila Hartmann, solutie Ringer lactat (daca este disponibila)
d) Solutie de clorura de potasiu 20 mEq/l in glucoza 50 mg/ml (daca este disponibila)
e) Bicarbonat de sodiu 84 mg/ml (8,4 %) solutie perfuzabila (daca este disponibila)
g) Clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) solutie perfuzabila
h) Sterofundin ISO solutie perfuzabila (daca este disponibila)
In mod uzual, nu este necesara diluarea solutiei perfuzabile Fluconazole B. Braun 2 mg/ml inainte de administrare. Daca este necesar, Fluconazole B. Braun 2 mg/ml si solutiile mentionate mai sus trebuie administrate din flacoane separate. Cele doua flacoane trebuie conectate folosind un dispozitiv de conexiune in „Y”. Cele doua solutii sunt amestecate intr-o singura linie de perfuzie si, in acest mod, se realizeaza administrarea. Metoda descrisa anterior este recomandata pentru a evita anumite efecte, cum este „efectul de depunere”, care se produce in cazul in care cele doua solutii ar fi fost amestecate intr-un singur flacon de perfuzare, pe intreaga durata de administrare.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-StraBe 1 34212 Melsungen, Germania Cod postal: 34209 Melsungen, Germania Tel.: +49-5661-71-0 Fax: +49-5661-71-45 67
