Indicatii: Clopidogrelul este indicat la adulti pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat filmat contine 75 mg clopidogrel (sub forma de bisulfat de clopidogrel). Excipienti: fiecare comprimat filmat contine ulei de ricin hidrogenat 12 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe pana la aproape albe, inscriptionate cu “E 181” pe una din fete.

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

Clopidogrelul este indicat la adulti pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la:
• Pacienti cu infarct miocardic (anterior cu cateva zile, dar mai recent de 35 zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare, dovedita.
• Pacienti cu sindrom coronarian acut:

• Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienti supusj implantarii de stent dupa o interventie coronariana percutanata, in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, in asociere cu AAS la pacienti tratati, eligibili pentru terapie trombolitica.
Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 5.1.

 4.2 Doze si mod de administrare

• Adulti si varstnici
Clopidogrelul trebuie administrat in doza de 75 mg zilnic, in priza unica, cu sau fara alimente.
La pacientii cu sindrom coronarian acut:
– Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat cu o doza de incarcare unica, de 300 mg si apoi continuat cu o doza zilnica de 75 mg (in
asociere cu AAS 75 – 325 mg zilnic). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sangerare, se recomanda ca dozele de AAS sa nu depageasca 100 mg. Durata optima a tratamentului nu a fost stabilita cu exactitate. Datele din studii clinice sustin utilizarea sa pana la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). – Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat in doza unica de 75 mg pe zi, pentru inceput sub forma de doza de incarcare de 300 mg, in asociere cu AAS si cu sau fara trombolitice. La pacientii cu varsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat fara doza de incarcare. Tratamentul asociat trebuie initiat cat mai curand posibil dupa aparitia simptomelor si continuat pentru cel putin patru saptamani. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru saptamani nu a fost studiat in acest context (vezi pct. 5.1).

• Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea clopidogrelului la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite.

• Insuficienta renala
Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta renala este limitata (vezi pct. 4.4).

• Insuficenta hepatica
Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica este limitata (vezi pct. 4.4).

 4.3 Contraindicatii

– Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
– Insuficienta hepatica severa
– Leziune hemoragica evolutiva, cum ar fi ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniana.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Datorita riscului de sangerare si de reactii adverse hematologice, trebuie determinat numarul elementelor figurate sanguine gi/sau efectuate alte teste adecvate ori de cate ori apar semne clinice care sugereaza sangerare in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Ca si celelalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sangerare in caz de traumatism , interventii chirurgicale sau in cadrul altor conditii patologice si la pacientii tratati cu AAS, heparina , inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene inclusiv COX-2. Pacientii trebuie urmariti atent pentru orice semne de sangerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales in primele saptamani de tratament gi/sau dupa proceduri invazive cardiologice sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitenta de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece aceasta asociere poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.5).

Daca pacientul urmeaza sa fie supus unei interventii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomanda intreruperea clopidogrelului cu 7 zile inainte de interventie. Pacientii trebuie sa informeze medicul sau stomatologul ca urmeaza un tratament cu clopidogrel, inainte de programarea unei interventii chirurgicale sau inainte de prescrierea unui alt medicament . Clopidogrelul prelungegte timpul de sangerare si trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu leziuni susceptibile de a sangera (in special, gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu clopidogrel (in monoterapie sau in asociere cu AAS) poate sa prelungeasca timpul de sangerare si ca trebuie sa se adreseze medicului in cazul unei sangerari anormale (prin localizare sau durata).

Au fost raportate foarte rar cazuri de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in timpul utilizarii de clopidogrel, uneori dupa o expunere de scurta durata. Aceasta se caracterizeaza prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociate cu tulburari neurologice, afectarea functiei renale sau febra . PTT este o afectiune cu evolutie potential letala, care impune un tratament prompt, inclusiv plasmafereza.

Din lipsa de date, clopidogrelul nu este recomandat in faza acuta a accidentului vascular cerebral ischemic (mai recent de 7 zile).

Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficienta renala. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct.4.2).

De asemenea, experienta este limitata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot dezvolta diateza hemoragica. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acest grup de pacienti (vezi
pct. 4.2).

Acest medicament contine ulei de ricin hidrogenat care poate provoca tulburari abdominale si diaree.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Anticoagulante orale: nu se recomanda administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale, deoarece poate creste gravitatea sangerarilor (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai glicoproteinei Ilb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu risc crescut de sangerare in caz de traumatisme, interventii chirurgicale sau in cadrul altor conditii patologice, aflati in tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei Ilb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregarii plachetare indusa de ADP , in timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregarii plachetare indusa de colagen. Totusi, administrarea concomitenta a 500 mg AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sangerare provocata de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4). Totusi, clopidogrelul si AAS au fost administrate in asociere pe o perioada de pana la un an (vezi pct. 5.1).

Heparind: intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparina si nici nu a influentat efectul heparinei asupra coagularii. Administrarea concomitenta cu heparina nu a modificat inhibarea agregarii plachetare produsa de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si heparina , ceea ce poate duce la o crestere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranta administrarii concomitente de clopidogrel, medicamente trobolitice fibrino-sau non-fibrino-specifice si heparina a fost studiata la pacientii cu infarct miocardic acut. Frecventa hemoragiilor semnificative clinic a fost similara cu cea observata in cazul administrarii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparina (vezi pct. 4.8).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS ): un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, in absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS , deocamdata nu este clar stabilit daca riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS . Ca urmare, administrarea concomitenta de clopidogrel si AINS , inclusiv inhibitorii de COX-2 trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Alte tratamente concomitente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventuale interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cand clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipina sau cu ambele, atenolol si nifedipina. In plus, activitatea farmacodinamica a clopidogrelului nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu fenobarbital, cimetidina sau estrogeni .

Administrarea concomitenta de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau teofilinei. Antiacidele nu au influentat marimea absorbtiei clopidogrelului.

Studii efectuate pe microzomi hepatici umani au aratat ca metabolitul cu functie carboxilica al clopidogrelului poate inhiba activitatea citocromului P4502C9. Aceasta poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt fenitoina , tolbutamida si AINS . Datele din studiul CAPRIE arata ca administrarea concomitenta a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida este bine tolerata.

In afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate in mod curent la pacientii cu boala aterotrombotica. Totugi, pacientii inclugi in studiile clinice cu clopidogrel au primit numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori GP IIb/IIIa, fara manifestarea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel in timpul sarcinii, ca masura de precautie, este preferabil sa nu se utilizeze clopidogrelul in timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nagterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).

La om , nu exista date despre excretia clopidogrelului in laptele matern. Studiile la animale au aratat ca clopidogrel este excretat prin lapte.
Din acest motiv, ca masura de precautie, alaptarea nu trebuie continuata in timpul tratamentului cu Egitromb.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are nici o influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Siguranta clopidogrelului a fost evaluata la mai mult de 42000 de pacienti care au participat in studiile clinice, dintre care peste 9000 pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse semnificative clinic observate in cadrul studiilor CAPRIE, CURE, CLARITY si COMMIT sunt prezentate in continuare. In general, efectul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost comparabil cu AAS 325 mg pe zi in cadrul studiului CAPRIE, indiferent de varsta, sex si rasa. In plus fata de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.
Sangerarea este cea mai frecventa reactie adversa raportata atat in studiile clinice, cat si dupa punerea pe piata cand s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament .

CAPRIE: la pacientii tratati fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecventa globala a sangerarilor a fost de 9,3%. Frecventa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel si de 1,6% pentru AAS.

In studiul CURE frecventa sangerarilor majore in grupul clopidogrel + AAS a fost dependenta de doza de AAS (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS (<100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, >200 mg: 4,0%). Riscul de sangerari (care pun viata in pericol, majore, minore si de alt tip) a scazut in cursul studiului: 0-1 luni (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 luni (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%). 3-6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 luni
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Nu s-a constatat cresterea frecventei sangerarilor majore in primele 7 zile dupa by-pass coronarian la pacientii la care s-a intrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile inaintea interventiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecventa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel + AAS si 6,3% pentru grupul placebo + AAS.

In cadrul studiului CLARITY a existat o crestere globala a frecventei sangerarilor in grupul clopidogrel+AAS (17,4%) fata de grupul placebo+AAS (12,9%). Incidenta sangerarilor majore a fost similara intre cele doua grupuri (1,3% fata de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS).Aceasta a fost omogena in subgrupurile de pacienti definiti prin caracteristici initiale si tip de tratament fibrinolitic sau cu heparina .
In studiul COMMIT, frecventa globala a sangerarilor majore non-cerebrale si cerebrale a fost mica si similara in cele doua grupuri (0,6% fata de 0,5% in grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS).

Reactiile adverse raportate in cadrul studiilor clinice si spontan sunt prezentate in tabelul de mai jos. Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, incepand cu cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: frecvente (> 1/100 si < 1/10); mai putin frecvente (> 1/1000 si < 1/100); rare (> 1/10000 si < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). In cadrul fiecarui sistem gravitatea reactiilor adverse este prezentata in ordine descrescatore.

 4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sangerare si, consecutiv, la complicatii
hemoragice. In caz de sangerare, trebuie sa se aiba in vedere instituirea unui tratament adecvat.
Nu exista antidot al activitatii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectarea rapida a
unui timp de sangerare prelungit, transfuzia de masa trombocitara poate corecta efectele
clopidogrelului.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai agregarii plachetare, exclusiv heparina , codul ATC: B01AC04
Clopidogrelul inhiba selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP ) de receptorul plachetar si, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediata de ADP; consecutiv agregarea plachetara este inhibata. Pentru a-si exercita actiunea antiagreganta, clopidogrelul necesita biotransformare. Clopidogrelul inhiba si agregarea plachetara produsa de alti agonisti, blocand amplificarea activarii plachetare prin ADP -ul eliberat. Clopidogrelul actioneaza prin modificarea ireversibila a receptorului plachetar pentru ADP . Prin urmare, functionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectata pentru tot restul duratei lor de viata, iar refacerea unei functii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar.

Administrarea repetata a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importanta inhibare a agregarii plachetare indusa de ADP , incepand din prima zi de tratament ; aceasta inhibare creste apoi progresiv si atinge starea de echilibru intre a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnica de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins intre 40% si 60%. Agregarea plachetara si timpul de sangerare au revenit treptat la valorile initiale, in general intr-un interval de 5 zile dupa intreruperea tratamentului.

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 4 studii dublu orb, care au inclus peste 80000 pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY si COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate in asociere cu AAS si alte tratamente standard.

Infarctul miocardic recent (IM), accidentul vascular cerebral ischemic recent sau arteriopatie obliterantd a membrelor inferioare doveditd

Studiul CAPRIE a inclus 19185 pacienti afectati de aterotromboza, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (intre 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita. Pacientii au fost repartizati in mod randomizat in cele doua grupuri de tratament : clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, si au fost urmariti timp de 1 pana la 3 ani. In subgrupul de pacienti inrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au primit AAS chiar in primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecventa de aparitie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final de evaluare combinat compus din infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic si deces de cauza vasculara) comparativ cu AAS. In analiza dupa intentia de tratament , au fost observate 939 de evenimente in grupul cu clopidogrel si 1020 evenimente in grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [95% II: 0,2 – 16,4%]; p=0,045); aceasta permite ca, la fiecare 1000 pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul sa evite la un numar suplimentar de 10 pacienti (II: 0 – 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitatii globale ca si criteriu secundar nu a demonstrat o diferenta semnificativa intre clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).

Intr-o analiza pe subgrupe dupa criteriul de inrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, BAP), beneficiul observat a fost mai mare (atingand semnificatie statistica pentru p=0,003) la pacientii inrolati pentru arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare (BAP)(in special la cei care au avut in antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; II: 8,9 – 36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fata de AAS) la pacientii inrolati in studiu pentru accidentul vascular cerebral ischemic (RRR = 7,3% ; IC: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacientii inrolati in studiu avand ca singur obiectiv infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior , dar diferenta nu a fost semnificativa statistic, fata de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0% ; II: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). In plus, o analiza pe subgrupe de varsta a sugerat ca beneficiul cu clopidogrel la pacientii de peste 75 ani ar fi mai mic decat cel observat la pacientii cu varsta < 75 ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a avea puterea statistica necesara pentru a evalua eficacitatea in fiecare dintre subgrupuri, nu este clar daca diferentele observate intre reducerile riscului relativ in functie de criteriul de inrolare sunt reale sau sunt rezultatul intamplarii.

Sindromul coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat in primele 24 de ore dupa debutul celui mai recent episod de durere toracica sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacientii sa aiba fie modificari ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cresterea enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel putin doua ori mai mari decat limita superioara a normalului. Pacientii au primit in mod randomizat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, N = 6259) sau placebo (N = 6303), ambele grupuri primind in asociere AAS (75 – 325 mg/zi) si alte tratamente standard. Pacientii au fost tratati timp de pana la un an. In CURE, 823 pacienti (6,6%) au fost tratati concomitent cu antagonisti ai GPIIb/IIIa. Un tratament cu heparina a fost administrat la peste 90% dintre pacienti si riscul relativ de sangerare intre clopidogrel si placebo nu a fost influentat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparina .

Numarul de pacienti care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauza cardiovasculara (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 719 (11,4%) in grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (II 95% : 10% -28%, p=0,00009) in favoarea grupului tratat cu clopidogrel (RRR de 17% la pacientii tratati in mod conservator, de 29% la pacientii cu angioplastie coronariana (PTCA) cu sau fara stent si de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG). Aparitia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal) a fost prevenita, cu o reducere a riscului relativ de 22% (II: 8,6 – 33,4), 32% (II: 12,8 – 46,4), 4% (II: -26,9 – 26,7), 6% (II: -33,5 – 34,3) si 14% (II: -31,6 – 44,2) pe parcursul urmatoarelor intervale: 0 – 1 luna, 1 – 3 luni, 3 – 6 luni, 6 – 9 luni, respectiv 9 – 12 luni. Astfel, dupa a 3-a luna de tratament beneficiul observat in grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, in timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului in CURE a fost asociata cu o scadere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; II: 24,3% – 57,5%) si cu antagonisti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; II: 6,5% – 28,3%).

Numarul de pacienti care au prezentat una dintre componentele obiectivului final [deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara] a fost de 1035 (16,5%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 1187 (18,8%) in grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (II 95% : 6% – 21%, p=0,0005), in favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativa statistic a incidentei infarctului miocardic [287 (4,6%) in grupul tratat cu clopidogrel si 363 (5,8%) in grupul placebo]. Nu s-a observat nici un efect asupra frecventei respitalizarilor pentru angina pectorala instabila.

Rezultatele obtinute la grupe de pacienti cu caracteristici diferite (de exemplu, angina pectorala instabila sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, varsta, sex etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. In mod special, datele unei analize retrospective, in care au fost inclugi 2172 de pacienti (17% din totalul populatiei studiului CURE) supugi implantarii de stent (stent -CURE), datele au aratat ca, in comparatie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativa de 26,2% in favoarea clopidogrelului in ceea ce priveste criteriul
final principal combinat de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral). In plus, profilul de siguranta al clopidogrelului la aceasta subpopulatie de pacienti nu a ridicat nicio problema deosebita. Prin urmare, rezultatele in acest subset sunt in acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate in faza acuta sau pe termen lung (cum sunt : heparina /heparina cu masa moleculara mica, antagonisti ai GP IIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului a fost observata independent de doza de AAS (75-325 mg pe zi).

La pacientii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY si COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 pacienti care s-au prezentat in primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST si au fost programati pentru tratamentul trombolitic. Pacientii au primit clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, n=1,752) sau placebo (n=1739), ambele in asociere cu AAS (150 pana la 325 mg ca doza de incarcare, urmata de 75 pana la 162 mg pe zi) ca medicament fibrinolitic , si dupa caz, heparina . Pacientii au fost urmariti timp de 30 zile. Criteriul final principal combinat a fost aparitia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate in infarct sau deces sau IM recurent inainte de angiografia coronariana La pacientii la care nu s-a facut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent pana in ziua 8 sau pana la externare. Populatia de pacienti a inclus 19,7% femei si 29,2% pacienti > 65 ani. In total, 99,7% din pacienti au primit fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% si nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparina , 78,7% beta blocante, 54,7% inhibitori ai ECA si 63% statine .

Cincisprezece procente (15,0%) din pacientii din grupul tratat cu clopidogrel si 21,7% din cei din grupul cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 6,7% si o reducere a riscului relativ de 36% in favoarea clopidogrelului (II 95%: 24,47%; p < 0,001), in principal legata de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate in infarct. Acest beneficiu a fost similar in toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la varsta si sexul pacientului, localizarea infarctului si tipul de fibrinolitic sau de heparina utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2×2, a inclus 45852 de pacienti care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sustinut de modificari ECG (adica supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramura stanga). Pacientii au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), in asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pana la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauza si prima aparitie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctizare, accident vascular cerebral sau deces. Populatia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienti cu varsta >60 ani (26%> 70 ani) si 54,5% pacienti care au primit fibrinolitice.

Clopidogrel a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauza cu 7% (p = 0,029) si riscul relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de varsta, sex, tratament cu sau fara fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat inca din primele 24 de ore.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Clopidogrelul este absorbit rapid dupa administrarea orala repetata a dozei de 75 mg pe zi. Totusi, concentratiile plasmatice ale moleculei nemodificate sunt foarte mici si sub limita detectabila (0,00025 mg/l), incepand cu a 2-a ora dupa administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinara a metabolitilor clopidogrelului, absorbtia acestuia este de cel putin 50%.

Clopidogrelul este intens metabolizat in ficat, iar principalul metabolit rezultat, lipsit de activitate farmacologica, este derivatul carboxilic, ce reprezinta aproximativ 85% din concentratia plasmatica a produsilor circulanti. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) a acestui metabolit (care este de aproximativ 3 mg/l dupa doze orale repetate de 75 mg/zi) se atinge la aproximativ 1 ora dupa administrare.

Clopidogrelul este un pro-medicament . Metabolitul activ, un derivat tiolic, se formeaza prin oxidarea clopidogrelului la 2-oxo-clopidogrel, urmata de hidroliza. Etapa oxidativa este reglata, in primul rand, de izoenzimele 2B6 si 3A4 ale citocromului P450 si, in mai mica masura, de izoenzimele 1A1, 1A2 si 2C19. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leaga rapid si ireversibil de receptorii trombocitari, inhiband astfel agregarea plachetara. Acest metabolit nu a fost detectat in plasma.

In intervalul de doze cuprins intre 50 mg si 150 mg clopidogrel, principalul metabolit circulant prezinta o cinetica liniara (concentratiile plasmatice cresc proportional cu doza ).

In vitro, clopidogrelul si principalul sau metabolit circulant se leaga reversibil de proteinele plasmatice umane (in proportie de 98%, respectiv 94%). Aceasta legare de proteine nu este saturabila in vitro pentru un interval larg de concentratii.
La om , dupa administrarea orala a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doza s-a eliminat prin urina si aproximativ 46% prin fecale, intr-un interval de 120 ore dupa administrare. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru principalul metabolit circulant a fost de 8 ore, atat dupa administrarea unei doze unice, cat si dupa administrari repetate.

Dupa administrarea repetata a dozei de 75 mg pe zi, concentratia plasmatica a principalului metabolit circulant a fost mai mica la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei intre 5 si 15 ml /min), comparativ cu subiectii care prezinta insuficienta renala moderata (clearance al creatininei intre 30 si 60 ml /min) si in comparatie cu concentratia plasmatica inregistrata in alte studii efectuate cu voluntari sanatosi. Cu toate ca inhibarea agregarii plachetare ADP -induse a fost mai mica (25%) decat cea observata la subiectii sanatosi, prelungirea timpului de sangerare a fost asemanatoare celei inregistrate la subiectii sanatosi care au primit 75 mg clopidogrel pe zi. In plus, toleranta clinica a fost buna la toti pacientii.

Proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice ale clopidogrelului au fost evaluate intr-un studiu cu administrare unica si administrari repetate, la subiecti sanatosi si la pacienti cu ciroza (clasa A sau B dupa clasificarea Child-Pugh). Administrarea zilnica de 75 mg clopidogrel, timp de 10 zile, a fost bine tolerata. Cmax a clopidogrelului, atat dupa administrarea unica, cat si la starea de echilibru, a fost de cateva ori mai mare la bolnavii cirotici comparativ cu subiectii sanatosi. Cu toate acestea, concentratiile plasmatice ale principalului metabolit circulant, precum si efectul clopidogrelului asupra agregarii plachetare ADP -induse si asupra timpului de sangerare au fost comparabile intre aceste 2 grupuri.

 5.3 Date preclinice de siguranta

In timpul studiilor non-clinice efectuate la sobolan si babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificarile hepatice. Acestea au aparut la doze care au reprezentat o expunere de cel putin 25 de ori mai mare decat cea observata la subiectii umani care primesc doza terapeutica de 75 mg/zi si au fost consecinta unui efect asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecti umani care au primit clopidogrel in doza terapeutica nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.
De asemenea, la sobolan si babuin, la doze foarte mari, a fost raportata o tolerabilitate gastrica mica pentru clopidogrel (gastrite, ulcere gastrice si/sau varsaturi).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen dupa administrarea de clopidogrel, timp de 78 saptamani, la soarece si de 104 saptamani, la sobolan, in doze de pana la 77 mg/kg si zi (reprezentand de cel putin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeste doza terapeutica de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat intr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro si in vivo si nu a prezentat genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea sobolanilor masculi sau femele si nu a prezentat teratogenicitate nici la sobolan, nici la iepure. Administrat la sobolan in perioada de alaptare, clopidogrelul a determinat o usoara intarziere in dezvoltarea puilor. Studii farmacocinetice specifice, efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au aratat ca molecula nemodificata sau metabolitii sai sunt excretati in lapte. In consecinta, un efect direct (usoara toxicitate) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu :
Celuloza microcristalina silicifiata:
– celuloza microcristalina
– dioxid de siliciu coloidal anhidru Hidroxipropilceluloza de joasa substitute Ulei de ricin hidrogenat
Film :
Opadry alb Y-1-7000 :
– hipromeloza (E 464)
– dioxid de titan (E 171)
– macrogol 400

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutie cu blistere OPA-Al-PVdC/Al a 28, 84, 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea re/iduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapesta Kereszturi ut 30-38 Ungaria