Padolten 37,5 mg/325 mg comprimate filmate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderatã pânã la severã.
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÃ A MEDICAMENTULUI
Padolten 37,5 mg/325 mg comprimate filmate
2. COMPOZITIA CALITATIVÃ SI CANTITATIVÃ
Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de tramadol 37,5 mg si paracetamol 325 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÃ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate în formã de capsulã, de culoarea piersicii, marcate cu „T37,5” pe una dintre fete si cu „A325” pe cealaltã fatã.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Padolten 37,5 mg/325 mg comprimate filmate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderatã pânã la severã.
Utilizarea tramadol/paracetamol trebuie sã fie limitatã la pacientii la care se considerã cã tratamentul durerii de intensitate moderatã pânã la severã necesitã administrarea unei asocieri de tramadol si paracetamol (vezi pct.5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Adulti si adolescenti (cu vârsta de 12 ani si peste)
Utilizarea tramadol/paracetamol trebuie sã fie limitatã la pacientii la care se considerã cã durerea moderatã pânã la severã necesitã administrarea unei asocieri de tramadol si paracetamol.
Dozele trebuie ajustate individual, în functie de intensitatea durerii si de rãspunsul pacientului la tratament.
Se recomandã o dozã initialã de douã comprimate tramadol/paracetamol. La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, fãrã a se depãsi 8 comprimate pe zi (echivalent cu tramadol 300 mg si paracetamol 2600 mg).
Intervalul de timp dintre administrãri nu trebuie sã fie mai mic de 6 ore.
În nici un caz, tramadol/paracetamol nu trebuie sã fie administrat mai mult decât este strict necesar (vezi pct.4.4). Dacã utilizarea repetatã sau tratamentul pe termen lung cu tramadol/paracetamol sunt necesare ca rezultat al naturii si severitãtii bolii, atunci trebuie efectuatã monitorizarea atentã si regulatã (cu întreruperea tratamentului, acolo unde este posibil), pentru a evalua dacã este necesarã continuarea tratamentului.
Copii
Utilizarea eficace si sigurã a tramadol/paracetamol nu a fost stabilitã la copiii cu vârsta sub 12 ani. De aceea, tratamentul nu este recomandat la acest grup de populatie.
Vârstnici
Desi trebuie avut în vedere faptul cã la volutarii cu vârsta peste 75 ani, ca urmare a administrãrii orale, timpul de înjumãtãtire plasmaticã prin eliminare al tramadolului a crescut cu 17%, pot fi utilizate dozele uzuale. Se recomandã ca la pacientii cu vârsta peste 75 ani intervalul minim de timp dintre administrãri sã nu fie mai mic de 6 ore, din cauza prezentei tramadolului.
Insuficientã renalã
Din cauza prezentei tramadolului, utilizarea tramadol/paracetamol nu este recomandatã la pacientii cu insuficientã renalã severã (clearance al creatininei <10 ml/min). În cazuri de insuficientã renalã moderatã (clearance al creatininei 10-30 ml/min), intervalul de timp dintre administrãri trebuie crescut la 12 ore. Deoarece tramadolul este eliminat foarte lent prin hemodializã sau hemofiltrare, nu este necesarã, în mod obisnuit, administrarea sa dupã sedinta de dializã pentru mentinerea analgeziei.
Insuficientã hepaticã
Tramadol/paracetamol nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficientã hepaticã severã (vezi pct. 4.3). În cazurile moderate trebuie analizatã cu atentie prelungirea intervalului de timp dintre administrãri (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare oralã.
Comprimatele filmate trebuie înghitite întregi, cu o cantitate suficientã de lichid. Nu trebuie sã fie sfãrâmate sau mestecate.
4.3 Contraindicatii
– Hipersensibilitate la tramadol, paracetamol sau la oricare dintre excipientii medicamentului (vezi pct. 6.1).
– Intoxicatie acutã cu etanol, hipnotice, analgezice cu actiune centralã, opioide sau medicamente psihotrope.
– Tramadol/paracetamol nu trebuie administrat la pacientii care utilizeazã inhibitori ai monoaminooxidazei sau în intervalul de 2 sãptãmâni de la întreruperea administrãrii acestora (vezi pct. 4.5).
– Insuficientã hepaticã severã.
– Epilepsie refractarã la tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atentionãri si precautii speciale pentru utilizare
Atentionãri
– La adultii si adolescentii cu vârsta de 12 ani si peste, nu trebuie depãsitã doza maximã de 8 comprimate tramadol/paracetamol. Pentru a evita supradozajul, pacientii trebuie sfãtuiti sã nu depãseascã doza recomandatã si sã nu utilizeze în acelasi timp si alte medicamente care contin paracetamol (chiar si cele ce pot fi obtinute fãrã prescriptie medicalã) sau medicamente care contin clorhidrat de tramadol fãrã recomandarea unui medic.
– Tramadol/paracetamol nu este recomandat în caz de insuficientã renalã severã (clearance al creatininei <10 mg/ml)
– Tramadol/paracetamol nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficientã hepaticã severã (vezi pct. 4.3). Riscul de producere a supradozajului cu paracetamol este mai mare la pacientii cu boalã hepaticã non-ciroticã de etiologie etanolicã. În cazurile moderate trebuie analizatã cu atentie prelungirea intervalului de timp dintre administrãri.
– Tramadol/paracetamol nu este recomandat în caz de insuficientã respiratorie severã.
– Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substitutie la pacientii cu dependentã la opioide. Desi este un opioid agonist, tramadolul nu poate suprima simptomele din cadrul sindromului de întrerupere a morfinei.
– A fost raportatã aparitia convulsiilor la pacientii tratati cu tramadol care prezentau predispozitie la aparitia acestora sau care utilizau alte medicamente ce scad pragul de producere a convulsiilor, mai ales inhibitori selectivi ai recaptãrii serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu actiune centralã sau anestezice locale. Pacientii cu epilepsie controlatã prin tratament sau pacientii predispusi la aparitia convulsiilor pot fi tratati cu tramadol/paracetamol doar în cazurile în care acest lucru este neapãrat necesar. Aparitia convulsiilor a fost raportatã la pacientii care utilizau tramadol în dozele recomandate. Riscul de producere a convulsiilor poate fi crescut atunci când dozele de tramadol depãsesc doza maximã recomandatã.
– Utilizarea concomitentã de opioide cu actiune de tip agonist-antagonist (nabulfinã, buprenorfinã, pentazocinã) nu este recomandatã (vezi pct. 4.5).
Precautii pentru utilizare
Tramadol/paracetamol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu dependentã la opioide sau la pacientii cu traumatisme craniene, la pacientii cu predispozitie la tulburãri convulsive, tulburãri ale tractului biliar, în stare de soc, cu stare de constientã afectatã de etiologie necunoscutã, cu probleme ce afecteazã centrul respirator sau functia respiratorie sau cu presiune intracranianã crescutã.
Supradozajul cu paracetamol poate cauza toxicitate hepaticã la unii pacienti.
În doze terapeutice, tramadolul are potentialul de a produce simptome ale sindromului de întrerupere. Rareori, au fost raportate cazuri de dependentã si abuz (vezi pct.4.8).
Într-un studiu, a fost raportat faptul cã utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran si oxid nitric a determinat scãderea duratei intraoperatorii a anesteziei. Pânã când vor fi disponibile informatii suplimentare, utilizarea tramadolului în timpul anesteziei superficiale trebuie evitatã.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Este contraindicatã utilizarea concomitentã cu:
– Inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei Risc de aparitie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiratii, tremor, confuzie si chiar comã.
– Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei A Prin extrapolare de la inhibitorii neselectivi ai monoaminooxidazei.
Risc de aparitie a sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiratii, tremor, confuzie si chiar comã.
– Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei B Simptome de excitatie centralã evocatoare de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, transpiratii, tremor, confuzie si chiar comã.
În cazul unui tratament recent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, începerea tratamentului cu tramadol trebuie amânatã cu douã sãptãmâni.
Nu este recomandatã utilizarea concomitentã cu:
– Etanol Etanolul potenteazã efectul sedativ al analgezicelor opioide.
Efectul asupra vigilentei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Trebuie evitat consumul de bãuturi sau medicamente ce contin etanol.
– Carbamazepinã si alti inductori enzimatici Risc de scãdere a eficacitãtii si de scurtare a duratei actiunii determinat de scãderea concentratiei plasmatice de tramadol.
– Opioide cu actiune de tip agonist-antagonist (buprenorfinã, nabulfinã, pentazocinã) Scãdere a efectului analgezic prin blocarea competitivã a receptorilor, cu risc de aparitie a sindromului de întrerupere.
Cazuri de utilizare concomitentã care trebuie avute în vedere
– Au fost raportate cazuri izolate de sindrom serotoninergic în relatie temporalã cu utilizarea terapeuticã de tramadol în asociere cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptãrii serotoninei (ISRS) si triptani. Semne ale sindromului serotoninergic pot fi, de exemplu, confuzie, agitatie, febrã, transpiratii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii si diaree.
– Alti derivati de opioide (incluzând medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substitutie), benzodiazepine si barbiturice Risc crescut de deprimare respiratorie, care poate fi letalã în caz de supradozaj.
– Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alti derivati de opioide (incluzând medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substitutie), benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu actiune centralã, talidomidã si baclofen.
Aceste medicamente pot cauza deprimare centralã crescutã. Efectul asupra vigilentei poate afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
– Atunci când este indicatã din punct de vedere medical, deoarece s-a raportat cresterea valorii INR, trebuie efectuatã evaluarea periodicã a timpului de protrombinã atunci când tramadol/paracetamol este administrat concomitent cu medicamente cu actiune asemãnãtoare warfarinei.
– Alte medicamente despre care se stie cã inhibã CYP3A4, cum sunt ketoconazolul si eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (prin N-demetilare) si probabil, de asemenea, a metabolitului activ O-demetilat. Importanta clinicã a unei astfel de interactiuni nu a fost studiatã.
– Medicamente ce scad pragul de producere a convulsiilor, cum sunt bupropionã, antidepresive inhibitoare ale recaptãrii de serotoninã, antidepresive triciclice si neuroleptice. Utilizarea concomitentã a tramadolului cu aceste medicamente poate creste riscul de producere a convulsiilor. Viteza de absorbtie a paracetamolului poate fi crescutã de cãtre metoclopramidã sau domperidonã si scãzutã de cãtre colestiraminã.
– Într-un numãr limitat de studii, administrarea pre- sau postoperatorie a ondansetronului, un antiemetic antagonist 5-HT3, a crescut necesitatea de tramadol la pacientii cu durere postoperatorie.
4.6 Sarcina si alãptarea
Sarcina
Deoarece tramadol/paracetamol contine o asociere bine stabilitã de substante active care include tramadol, nu trebuie utilizat în perioada de sarcinã.
Date referitoare la paracetamol
Studiile epidemiologice asupra sarcinii la om nu au arãtat efecte nocive determinate de utilizarea paracetamolului în dozele recomandate.
Date referitoare la tramadol
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii deoarece nu existã date suficiente pentru a evalua siguranta administrãrii sale la gravide. Tramadolul administrat înainte de sau în timpul travaliului nu afecteazã contractilitatea uterinã. La nou-nãscuti, acesta poate induce modificãri ale frecventei respiratorii, care nu sunt, de obicei, relevante clinic. Tratamentul de lungã duratã în timpul sarcinii poate duce la aparitia simptomelor de întrerupere la nou-nãscut dupã nastere, ca o consecintã a obisnuintei.
Alãptarea
Deoarece tramadol/paracetamol contine o asociere bine stabilitã de substante active care include tramadol, nu trebuie utilizat în perioada de alãptare.
Date referitoare la paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern dar nu în cantitãti semnificative din punct de vedere clinic. Datele publicate pânã în prezent nu contraindicã alãptatul la mamele care utilizeazã medicamente ce contin doar paracetamol.
Date referitoare la tramadol
La om, în laptele matern au fost descoperite cantitãti mici de tramadol si metabolitii ai sãi. Un sugar poate ingera aproximativ 0,1% din doza administratã mamei. Tramadolul nu trebuie administrat în perioada de alãptare.
4.7 Efecte asupra capacitãtii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Tramadolul poate cauza somnolentã si ameteli, ce pot fi potentate de cãtre etanol sau alte deprimante ale sistemului nervos central. În acest caz, pacientul nu trebuie sã conducã vehicule sau sã foloseascã utilaje.
4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvent raportate reactii adverse apãrute în cadrul studiilor clinice efectuate cu combinatia de paracetamol si tramadol au fost greata, ametelile si somnolenta, observate la peste 10% dintre pacienti.
Desi nu a fost observatã în cadrul studiilor clinice, producerea urmãtoarelor reactii adverse, despre care se stie cã sunt determinate de administrarea de tramadol sau paracetamol, nu poate fi exclusã:
Tramadol
– Hipotensiune arterialã ortostaticã, bradicardie, soc (tramadol).
– În cadrul supravegherii de dupã punerea pe piatã a medicamentului s-au constatat cazuri rare de modificare a efectului warfarinei, incluzând cresterea timpului de protrombinã.
– Cazuri rare (≥ 1/10000 si < 1/1000): reactii alergice cu simptomatologie respiratorie (de exemplu dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) si anafilaxie.
– Cazuri rare (≥ 1/10000 si < 1/1000): modificãri ale apetitului alimentar, slãbiciune motorie si deprimare respiratorie.
– Pot sã aparã reactii adverse psihice ca urmare a administrãrii de tramadol, care pot varia ca intensitate si naturã (în functie de tipul de personalitate si durata tratamentului) de la individ la individ. Acestea includ modificãri ale dispozitiei (de obicei bunã dispozitie, ocazional disforie), modificãri ale activitãtii (de obicei inhibare, ocazional stimulare) si modificãri ale capacitãtii cognitive si senzoriale (de exemplu, modificãri ale comportamentului decizional, tulburãri ale perceptiei).
– Agravarea astmului bronsic a fost raportatã, desi o relatie de cauzalitate nu a fost încã stabilitã.
– Pot sã aparã simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor care apar la întreruperea administrãrii de opioide, dupã cum urmeazã: agitatie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor si simptome gastro-intestinale. În cazul în care clorhidratul de tramadol este întrerupt brusc, au fost observate foarte rar alte simptome care includ: atacuri de panicã, anxietate severã, halucinatii, parestezie, tinitus si simptome neobisnuite la nivelul SNC.
Paracetamol
– Reactiile adverse ale paracetamolului sunt rare, dar pot sã aparã manifestãri de hipersensibilitate, inclusiv eruptia cutanatã tranzitorie. Au fost raportate discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie si agranulocitozã, dar acestea nu au fost neapãrat legate cauzal de administrarea de paracetamol.
– Au existat câteva raportãri care sugereazã cã paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie când este administrat în asociere cu medicamente cu actiune asemãnãtoare warfarinei. În alte studii, timpul de protrombinã nu a fost modificat.
4.9 Supradozaj
Tramadol/paracetamol contine o asociere bine stabilitã de substante active. În caz de supradozaj, simptomatologia poate include semnele si simptomele de toxicitate ale tramadolului, paracetamolului sau ale ambelor substante active.
Simptomele supradozajului cu tramadol
De regulã, în intoxicatia cu tramadol, se asteaptã aparitia simptomelor similare celor produse si în cazul celorlalte analgezice cu actiune centralã (opioide). Acestea includ, mai ales, miozã, vãrsãturi, soc cardio-vascular, alterãri ale stãrii de constientã pânã la comã, convulsii si deprimare a functiei respiratorii pânã la stop respirator.
Simptomele supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintã un risc deosebit mai ales la copii. Simptomele supradozajului cu paracetamol includ, în primele 24 ore, paloare, greatã, vãrsãturi, anorexie si durere abdominalã. Afectarea hepaticã devine evidentã dupã 12-48 ore de la ingestie. Pot sã aparã tulburãri ale metabolismului glucidic si acidozã metabolicã. În intoxicatiile severe, insuficienta hepaticã poate evolua pânã la encefalopatie, comã si deces. Insuficienta renalã acutã cu necrozã tubularã acutã poate sã aparã chiar în absenta unei afectãri hepatice severe. Au fost raportate aritmii cardiace si pancreatitã.
Afectarea hepaticã este posibilã la adultii care au ingerat o dozã de paracetamol de 7,5-10 g sau mai mare de . Se considerã cã excesul de metabolit toxic (care, de regulã, este detoxifiat în mod adecvat de cãtre glutation, atunci când sunt administrate doze uzuale de paracetamol) este legat ireversibil la nivelul tesutului hepatic.
Tratament de urgentã
– Pacientul trebuie transferat imediat într-o unitate specializatã.
– Este necesarã mentinerea functiilor respiratorie si circulatorie.
– Cât mai curând posibil dupã producerea supradozajului, înainte de începerea tratamentului, trebuie recoltatã o probã de sânge pentru a determina concentratiile plasmatice ale paracetamolului si tramadolului si pentru efectuarea testelor hepatice.
– Testele hepatice trebuie efectuate la început si repetate la interval de 24 de ore. De obicei, se observã o crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se normalizeazã dupã una sau douã sãptãmâni.
– Continutul gastric trebuie evacuat prin provocarea emezei (dacã pacientul este constient) sau prin lavaj gastric.
– Trebuie luate mãsuri de sustinere a functiilor vitale, cum sunt mentinerea permeabilitãtii cãilor respiratorii si a functiei cardio-vasculare; trebuie administratã naloxonã pentru a contracara deprimarea respiratorie; convulsiile pot fi tratate prin administrare de diazepam.
– Eliminarea tramadolului din plasmã prin hemodializã sau hemofiltrare este minimã. Ca urmare, utilizarea hemodializei sau a hemofiltrãrii în tratamentul intoxicatiei acute cu tramdol/paracetamol nu este indicatã.
Rapiditatea instituirii tratamentului este esentialã pentru abordarea terapeuticã a supradozajului cu paracetamol. În ciuda lipsei semnelor precoce evidente, pacientii trebuie internati de urgentã în spital pentru acordarea îngrijirilor medicale si oricãrui adult sau adolescent ce a ingerat aproximativ 7,5 g paracetamol sau mai mult în precedentele 4 ore sau oricãrui copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol în precedentele 4 ore trebuie sã i se efectueze lavaj gastric. Concentratiile plasmatice de paracetamol trebuie determinate la cel târziu 4 ore de la producerea supradozajului pentru a se determina riscul de producere a leziunilor hepatice (prin efectuarea nomogramei supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesarã administrarea oralã de metioninã sau administrarea intravenoasã de N-acetilcisteinã (NAC), care pot avea efecte benefice pânã la cel putin 48 ore dupã producerea supradozajului. Administrarea intravenoasã a NAC are eficacitate optimã dacã este începutã în interval de 8 ore de la producerea supradozajului. Totusi, NAC trebuie administratã chiar dacã intervalul de timp scurs pânã la începerea tratamentului este mai mare de 8 ore si trebuie continuatã pe întreaga perioadã de tratament. Tratamentul cu NAC trebuie început imediat atunci când este suspectat un supradozaj major. Trebuie sã fie disponibile mijloace terapeutice de sustinere a functiilor vitale.
Indiferent de cantitatea ingeratã de paracetamol care a fost raportatã, antidotul paracetamolului, NAC, trebuie administrat pe cale oralã sau intravenoasã, cât mai repede, dacã este posibil în primele 8 ore de la producerea supradozajului.
5. PROPRIETÃTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietãti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticã: tramadol-combinatii, codul ATC: N02AX52.
Analgezice
Tramadolul este un opioid analgezic care actioneazã la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul este un agonist pur, nonselective, al receptorilor opioizi μ, δ si κ cu afinitate mai mare pentru receptoii μ. Alte mecanisme ce contribuie la efectul sãu analgezic sunt inhibarea recaptãrii neuronale de noradrenalinã si cresterea eliberãrii de serotoninã. Tramadolul are efect antitusiv. Spre deosebire de morfinã, un interval larg al dozelor de tramadol nu are efect de deprimare a functiei respiratorii. În mod similar, motilitatea gastro-intestinalã nu este modificatã. Efectele cardio-vasculare sunt, de regulã, minore. Potenta tramadolului este consideratã a fi de 1/10-1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul cert al proprietãtilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut si poate implica efecte centrale si periferice.
Tramadol/paracetamol este considerat un analgezic de a doua intentie, conform scãrii durerii enuntate de OMS si trebuie utilizat în conformitate cu recomandãrile medicului.
5.2 Proprietãti farmacocinetice
Tramadolul este administrat ca amestec racemic, atât izomerul levogir cât si cel dextrogir precum si metabolitul sãu M1 fiind detectati în sânge. Desi tramadolul este absorbit rapid dupã administrare, absorbtia sa este mai lentã (si timpul sãu de înjumãtãtire plasmaticã este mai mare) comparativ cu cea a paracetamolului.
Dupã administrarea oralã a unui comprimat de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), concentratiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si 4,2 μg/ml (paracetamol) sunt atinse dupã 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respectiv 0,9 ore (paracetamol). Timpii medii de înjumãtãtire plasmaticã prin eliminare sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] si de 2,5 ore (paracetamol).
În timpul studiilor de farmacocineticã realizate la voluntari sãnãtosi, dupã administrarea oralã de doze unice si de doze repetate de tramadol/paracetamol, nu au fost observate modificãri semnificative clinic ale parametrilor farmacocinetici ai fiecãrei substante active, comparativ cu cei rezultati în cazul în care substantele active au fost administrate separat.
Absorbtie
Amestecul racemic de tramadol este absorbit rapid si aproape complet dupã administrarea oralã. Biodisponibilitatea absolutã medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. Dupã admnistrarea de doze repetate, biodisponibilitatea este crescutã si atinge aproximativ 90%.
Dupã administrarea tramadol/paracetamol, absorbtia oralã a paracetamolului este rapidã si aproape completã si are loc în principal la nivelul intestinului subtire. Concentratiile plasmatice maxime de paracetamol sunt atinse dupã 1 orã si nu sunt modificate de administrarea asociatã de tramadol.
Administrarea tramadol/paracetamol concomitent cu alimente nu are un efect semnificativ asupra concentratiilor plasmatice maxime sau asupra gradului de absorbtie atât a tramadolului cât si a paracetamolului, astfel încât tramadol/paracetamol poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distributie
Tramadolul are o afinitate tisularã crescutã (Vd,β=203 ± 40 l). Este legat de proteinele plasmatice în proportie de aproximativ 20%.
Paracetamolul este aparent larg distribuit în majoritatea tesuturilor, cu exceptia celui adipos. Volumul sãu aparent de distributie este de aproximativ 0,9 l/kg. O proportie relativ micã (aproximativ 20%) de paracetamol este legatã de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat în proportie mare, dupã administrarea oralã. Aproximativ 30% din dozã este excretatã în urinã sub formã nemodificatã, în timp ce 60% este excretatã sub formã de metaboliti.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizatã de cãtre enzima CYP2D6) obtinându-se metabolitul M1 si prin N-demetilare (catalizatã de cãtre enzima CYP3A) obtinându-se metabolitul M2. M1 este metabolizat mai departe prin N-demetilare si prin conjugare cu acidul glucuronic. Timpul de înjumãtãtire plasmaticã prin eliminare al M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 are proprietãti analgezice si este mai potent de cãtre medicamentul în sine. Concentratiile plasmatice ale M1 sunt de câteva ori mai mici decât cele ale tramadolului si contributia la efectul clinic nu pare sã fie modificatã prin administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este metabolizat în principal la nivel hepatic prin douã cãi metabolice principale: glucuronoconjugare si sulfatare. Cea de-a doua cale poate fi saturatã rapid la doze mai mari decât cele terapeutice. O micã proportie (mai putin de 4%) este metabolizatã prin intermediul citocromului P 450, cu obtinerea unei substante intermediare active (N-acetil benzo-chinono-imina), care, în conditiile utilizãrii obisnuite, este detoxifiatã rapid de cãtre glutationul redus si excretatã în urinã dupã conjugare cu cisteina si acidul mercapturic. Totusi, în cazul supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit este crescutã.
Eliminare
Tramadolul si metabolitii sãi sunt eliminati în principal pe cale renalã. Timpul de înjumãtãtire plasmaticã a paracetamolului este de aproximativ 2 pânã la 3 ore la adulti. Este mai mic la copii si putin mai lung la nou-nãscuti si la pacientii cu cirozã. Paracetamolul este eliminat în principal prin formarea, dependentã de dozã, a derivatilor glucuronoconjugati si sulfoconjugati. Mai putin de 9% din cantitatea de paracetamol este eliminatã ca atare în urinã. În caz de insuficientã renalã, timpul de înjumãtãtire plasmaticã a ambelor substante active este prelungit.
5.3 Date preclinice de sigurantã
Nu au fost efectuate studii preclinice cu aceasta asociere (tramadol/paracetamol) pentru a evalua efectele carcinogene si mutagene sau asupra fertilitãtii.
La puii sobolanilor la care s-a administrat oral asocierea tramadol/paracetamol nu a fost observat niciun efect teratogen, ce ar fi putut fi atribuit medicamentului.
Asocierea tramadol/paracetamol s-a dovedit a fi embriotoxicã si fetotoxicã la sobolani, la dozele toxice materne (50 mg tramadol/434 mg paracetamol per kg), adicã de 8,3 ori mai mari decât doza terapeuticã administratã la om. La aceste doze nu a fost observat niciun efect teratogen. Toxicitatea asupra embrionului si fetusului s-a evidentiat ca scãdere a greutãtii fetale si o crestere a numãrului de coaste. Dozele mai mici, ce au afut efecte materno-toxice mai putin severe (tramadol 10 mg/ paracetamol 87 mg per kg si tramadol 25 mg/paracetamol 217 mg per kg) nu au avut efecte asupra embrionului sau fetusului.
Rezultatele testelor standard de mutagenitate nu au evidentiat vreun risc genotoxic potential al utilizãrii tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu au evidentiat vreun risc potential al utilizãrii tramadolului la om.
Studiile cu tramadol administrat în doze foarte mari, realizate la animale, au evidentiat efecte asupra dezvoltãrii organelor, osificãrii si mortalitãtii neonatale, asociate cu maternotoxicitate. Numãrul de nasteri si dezvoltarea puilor nu au fost influentate. Tramadolul traverseazã placenta. Dupã administrarea oralã a dozelor de tramadol de pânã la 50 mg/kg la sobolanii masculi si de pânã la 75 mg/kg la sobolanii femele nu a fost observat niciun efect asupra fertilitãtii.
Investigatiile aprofundate nu au evidentiat un risc genotoxic relevant al administrãrii de paracetamol, utilizat în doze terapeutice (adicã non-toxice).
Studiile pe termen lung realizate la sobolani si soareci nu au furnizat date despre efecte tumorigene evidente la utilizarea dozelor non-hepatotoxice de paracetamol.
Pânã în prezent, studiile realizate la animale si experienta terapeuticã vastã referitoare la utilizarea la om nu au furnizat date referitoare la toxicitatea asupra functiei de reproducere.
6. PROPRIETÃTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Nucleu
Kollicoat IR Coating [copolimer grefat macrogol – alcool polivinilic]
Amidon de porumb pregelatinizat
Celulozã microcristalinã
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Hidroxipropilcelulozã
Stearat de magneziu
Film
Opadry II Beige 85F97409:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid rosu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilitãti
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Stabilitatea în timpul utilizãrii comprimatelor din flacon: 50 de zile de la prima deschidere.
6.4 Precautii speciale pentru pãstrare
Acest medicament nu necesitã conditii speciale de pãstrare.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu blistere (PVC/Al) a câte 2, 10, 15, 20, 30, 40, 60 si 90 de comprimate.
Flacon din PEÎD prevãzut cu capac din polipropilenã pentru ambalajul cu 10 comprimate.
Flacon din PEÎD prevãzut cu capac din polipropilenã pentru ambalajul cu 100 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mãrimile de ambalaj sã fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fãrã cerinte speciale.
7. DETINÃTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATÃ
S.C. Teva Pharmaceuticals S.R.L. Str. Domnita Ruxandra nr. 12, parter, Sector 2, Bucuresti, România
8. NUMÃRUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATÃ
2745/2010/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZÃRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI
Autorizare – August 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2010