Prospect Estaq

Indicatii: Depresie majora

Estaq 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungita
Estaq 75 mg, capsule cu eliberare prelungita
Estaq 150 mg, capsule cu eliberare prelungita

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare capsula cu eliberare prelungita contine clorhidrat de venlafaxina echivalent cu 37,5 mg, 75 mg si 150 mg venlafaxina.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula cu eliberare prelungita
Estaq 37,5 mg: capsule de marimea 0, opace, de culoare alba, care contin un comprimat filmat rotund, biconvex; fiecare capsula are imprimat „VEN” pe capac si „37,5″ pe corp.
Estaq 75 mg: capsule de marimea 0, opace, de culoare “carnii”, care contin doua comprimate filmate rotunde, biconvexe; fiecare capsula are imprimat „VEN” pe capac si „75″ pe corp. Estaq 150 mg: capsule de marimea 0,opace, de culoare rosu aprins, care contin trei comprimate filmate rotunde, biconvexe; fiecare capsula are imprimat „VEN” pe capac si „150″ pe corp.

 4. DATE CLINICE

 4.1. Indicatii terapeutice

Depresie majora

 4.2. Doze si mod de administrare

Adulti:
Doza individuala: 75 mg, o data pe zi.

Se recomanda administrarea capsulelor in timpul meselor. Fiecare capsula trebuie sa fie inghitita intreaga, cu o cantitate suficienta de lichid. Capsulele nu trebuie sa fie desfacute, strivite, mestecate sau dizolvate in apa. Estaq trebuie sa se administreze o data pe zi, de preferat in acelasj moment al fiecarei zile, dimineata sau seara.

Episoade depresive majore:
Doza eficace pentru tratamentul depresiei este, cuprinsa, de regula, intre 75 si 225 mg. Tratamentul trebuie initiat cu o doza zilnica de 75 mg. Un oarecare efect clinic se va observa dupa 2-4 saptamani de tratament , cu dozele standard adecvate. Daca raspunsul clinic nu este satisfacator, doza poate fi crescuta la 150 mg si, ulterior, la 225 mg. Pacientilor care nu raspund la tratament li se pot administra doze mai mari, de pana la 37,5 mg; totusi, experienta clinica cu doze mari este inca limitata. In toate cazurile, dozele mai mari trebuie administrate sub supraveghere medicala stricta. Dozele trebuie crescute la intervale de aproximativ 2 saptamani sau mai mult, cu un interval minim de 4 zile, intre fiecare crestere. Daca dupa 2-4 saptamani de tratament , nu se observa niciun raspuns clinic, continuarea tratamentului nu va aduce niciun beneficiu terapeutic.

In general, este recunoscut faptul ca episoadele acute de depresie majora necesita un tratament farmacologic continuu, pe o perioada de cel putin 4-6 luni. Unii pacienti pot necesita cure de tratament mai lungi (vezi pct. 5.1). Necesitatea continuarii tratamentului cu venlafaxina trebuie re-evaluata, periodic, de catre medicii curanti.

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Venlafaxina nu trebuie utilizata ca tratament pentru copii si adolescentii cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Studiile clinice controlate efectuate la copii si adolescenti, diagnosticati cu tulburari depresive majore, nu au putut demonstra eficacitatea acestui medicament.

Varstnici
Tratamentul varstnicilor trebuie initiat cu doza minima recomandata. La individualizarea dozei, sunt necesare precautii deosebite, atunci cand se cresc dozele (vezi pct. 4.4).

Reducerea dozelor in insuficienta renala si hepatica
Rata de filtrare glomerulara (RFG) 10-70 mg/ml : doza zilnica trebuie redusa cu 25-50%. Doza totala zilnica de venlafaxina trebuie redusa cu 50% la pacientii hemodializati. Administrarea trebuie efectuata la sfarsitul sedintei de hemodializa.

In insuficienta hepatica de severitate moderata (timpul de protrombina 14-18 s), doza zilnica trebuie redusa la 50%; in cazul insuficientei hepatice severe, doza trebuie redusa si mai mult.

Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. Atunci cand se intrerupe tratamentul cu venlafaxina, doza trebuie redusa treptat, pe o perioada de cel putin una pana la doua saptamani, pentru a reduce riscul de aparitie a sindromului de intrerupere (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Daca dupa reducerea dozei sau dupa intreruperea tratamentului apar simptome care nu pot fi tolerate, se poate lua in considerare revenirea la doza prescrisa anterior. In consecinta, medicul poate continua schema terapeutica de reducere a dozelor, dar cu scaderi mai mici ale dozei.

 4.3. Contraindicatii

Venlafaxina nu trebuie administrata concomitent cu inhibitorii monoaminooxidazei (MAO ) sau intr-o perioada de cel putin 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitorii MAO. Intre intreruperea tratamentului cu venlafaxina si initierea tratamentul cu inhibitori ai MAO trebuie sa existe o pauza de 7 zile (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la venlafaxina sau la oricare dintre excipienti.

 4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Estaq nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studiile clinice efectuate la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive, au fost observate mai frecvent comportamente legate de suicid (tentative de suicid si idei suicidare) si ostilitate (in special agresiune, comportament opozitional si furie ), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia decizia de efectuare a tratamentului, pacientul trebuie monitorizat cu atentie, pentru observarea prompta a aparitiei simptomelor de suicid. In plus, lipsesc datele despre siguranta administrarii pe termen lung la copii si adolescenti, cu privire la crestere, maturizare, dezvoltare cognitiva si comportamentala.
Suicid/idei suicidare
Depresia este asociata cu un risc crescut de idei suicidare, autovatamare si suicid (evenimente asociate cu suicidul). Acest risc persista pana la aparitia unei remisiuni semnificative. Ameliorarea starii clinice poate sa nu apara in cursul primelor cateva saptamani de tratament sau mai mult, pacientii trebuind sa fie strict monitorizati, pana cand apare aceasta ameliorare. Conform experientei clinice generale, riscul de suicid poate creste in timpul stadiilor precoce ale recuperarii.

Pacientii cu antecedente de evenimente asociate cu suicidul sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara, inainte de initierea tratamentului, sunt cunoscuti ca o categorie cu risc crescut de idei suicidare si tentative de suicid si trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului. O meta-analiza a studiilor clinice, placebo-controlate, cu privire la efectul medicamentelor antidepresive asupra tulburarilor psihice, a demonstrat un risc crescut de comportament suicidar la pacientii cu varsta sub 25 ani tratati cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Supravegherea stricta a pacientilor, in special a celor cu risc crescut , trebuie sa insoteasca terapia medicamentoasa, mai ales in stadiile initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientii (si persoanele care au grija de acestia) trebuie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a comportamentului suicidar sau ideatiei suicidare , a modificarilor comportamentale neobisnuite si, daca aceste simptome sunt prezente, sa se adreseze imediat medicului.
Pacientii (si persoanele care au grija de acestia) trebuie avertizati cu privire la necesitatea monitorizarii aparitiei acestor evenimente si sa se adreseze imediat medicului, daca sunt prezente aceste simptome.

Riscul de suicid trebuie luat in considerare la toti pacientii depresivi. De aceea, pacientii trebuie sa primeasca un numar limitat de capsule, in scopul reducerii riscului de supradozaj.

Agresivitate
Similar altor medicamente antidepresive, comportamentul agresiv poate sa apara in timpul tratamentului cu venlafaxina, la reducerea dozei sau la sfarsitul tratamentului. De aceea, se recomanda utilizarea cu precautie a venlafaxinei la pacientii cu antecedente de comportament agresiv.

Acatisie/agitatie psihomotorie
Utilizarea Estaq a fost asociata cu aparitia acatisiei, caracterizata printr-o stare de neliniste neplacuta sau agasanta si nevoie de miscare, adeseori insotita de incapacitatea de a sta asezat sau a sta linistit. Cel mai probabil, aceasta apare in primele saptamani de tratament. La pacientii care prezinta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.

Manie/hipomanie
Mania/hipomania poate sa apara la un numar mic de pacienti cu tulburari afective, tratati cu antidepresive, incluzand venlafaxina.
Similar altor antidepresive, se recomanda utilizarea cu precautie a venlafaxinei la pacientii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburari bipolare.
In cursul tratamentului fazei depresive a psihozei maniaco-depresive, aceasta se poate transforma intr¬o faza maniacala.

Convulsii
Convulsiile apar foarte rar. Similar altor antidepresive, la pacientii cu epilepsie si/sau afectiuni organice cerebrale, este necesar un dozaj atent,insotit de o monitorizare stricta si periodica. Daca apar convulsii, tratamentul trebuie intrerupt.

Sindrom serotoninergic
Datorita mecanismului de actiune al venlafaxinei si al riscului de aparitie a sindromului serotoninergic, se recomanda precautie de fiecare data cand este necesara administrarea de venlafaxina in asociere cu alte medicamente care actioneaza asupra neurotransmisiei serotoninergice, de exemplu triptani, inhibitori MAO selectivi (moclobemida, toloxatona), linezolid, ISRS sau litiu (vezi pct. 4.5).
Sindrom neuroleptic malign
Similar altor ISRS, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati deja cu medicamente antipsihotice, cunoscandu-se faptul ca, in cazul acestei asocieri, s-au raportat cazuri de simptome sugestive pentru sindromul neuroleptic malign.

Midriaza si glaucom cu unghi ingust
S-a raportat midriaza in legatura cu administrarea venlafaxinei; in consecinta, pacientii cu presiune intraoculara crescuta sau pacientii cu risc de glaucom cu unghi ingust trebuie monitorizati strict.

Functie renala si hepatica
Inaintea initierii tratamentului cu venlafaxina, trebuie evaluate functiile renala si hepatica. La pacientii cu ciroza hepatica sau cu insuficienta renala moderata pana la severa, clearance -ul venlafaxinei si al metabolitului sau activ este redus, in timp ce timpul de injumatatire plasmatica prin eliminarea al acestor substante este prelungit.
Poate fi necesara administrarea de doze mai mici si prelungirea intervalului dintre doze. Similar altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti.

Diabet zaharat
La pacientii diagnosticati cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS/INRS poate influenta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau antidiabetic oral.

Hiponatremie si sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH ) In legatura cu administrarea de antidepresive (incluzand ISRS), a fost raportat un singur caz de hiponatremie , secundar unui SIADH tranzitoriu (sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic). De obicei, hiponatremia a aparut la pacientii varstnici, la pacientii tratati cu diuretice sau la pacientii cu depletie volemica de alta etiologie.
In timpul tratamentului cu venlafaxina, la varstnici, in cadrul studiilor dupa punerea pe piata, au existat doar cateva raportari rare, spontane, de SIADH . Desi asemenea evenimente apar in timpul utilizarii venlafaxinei, nu s-a putut stabili o relatie cauzala, intre acestea. In timpul tratamentului cu venlafaxina, in special la varstnici, s-au raportat cazuri rare de hiponatremie, iar natremia a revenit la valori normale dupa intreruperea_tratamentului cu venlafaxina.
Administrarea venlafaxinei la varstnici trebuie sa se faca cu precautie, in special la pacientii tratati cu diuretice sau la cei cu depletie volemica de etiologie diferita.

Se recomanda o stabilire atenta a dozei, insotita de o monitorizare stricta si regulata, in urmatoarele cazuri:
• tulburari de mictiune (de exemplu hipertrofie de prostata, desi aceste tulburari nu sunt de asteptat in timpul tratamentului cu venlafaxina, datorita efectului anticolinergic slab al venlafaxinei);
• glaucom acut cu unghi ingust, presiune intraoculara crescuta (din nou, exista un risc mic de aparitie a acestor afectiuni, in timpul tratamentului cu venlafaxina, datorita efectului sau anticolinergic slab);
• hipotensiune arteriala sau hipertensiune arteriala;
• afectiuni cardiace, cum sunt tulburari de conducere, angina pectorala si infarct miocardic recent. In aceste cazuri, se recomanda masurile standard de precautie, iar dozele medicamentelor administrate concomitent trebuie atent stabilite.

Boli cardiovasculare, hipotensiune arteriala sau hipertensiune arteriala
In studiile clinice, s-au raportat frecvent cresteri ale tensiunii arteriale, dependente de doza , in special la doze zilnice mai mari de 200 mg. Cresterile sustinute ale tensiunii arteriale pot avea consecinte negative asupra organismului.
In consecinta, se recomanda masurarea tensiunii arteriale la pacientii tratati cu venlafaxina. La pacientii care prezinta, in timpul tratamentului cu venlafaxina, o crestere sustinuta a tensiunii arteriale (hipertensiune severa si necontrolata), trebuie luate in considerare fie scaderea dozei, fie intreruperea tratamentului. Cresteri ale frecventei cardiace pot sa apara, in special la doze mari. Se recomanda precautie la pacientii ale caror boli de fond pot fi agravate de cresterea frecventei cardiace. S-au observat modificari semnificative ale controlului tensiunii arteriale (hipotensiune arteriala sau
hipertensiune arteriala) si tulburari de conducere cardiace, mai ales la pacientii varstnici, totodata raportandu-se o posibila relatie intre administrarea de venlafaxina si ischemia miocardica acuta. In consecinta, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu ischemie miocardica acuta, boli cerebrovasculare acute sau alte boli cardiace diagnosticate, care pot sa creasca riscul de aritmii ventriculare.

In studiile clinice, la pacientii tratati cu venlafaxina, s-au observat, rar, modificari semnificative ale intervalelor PR, QRS sau QTc.

Hipercolesterolemie
La pacientii tratati cu venlafaxina, pe o perioada de cel putin 3 luni, in studiile clinice de lunga durata, placebo-controlate, poate sa apara o crestere clinic semnificativa a colesterolemiei. Daca apare hipercolesterolemie , se recomanda reevaluarea clinica, in scopul tratarii acestei afectiuni sau schimbarea cu alt medicament antidepresiv.

Varstnici
Pacientii varstnici sunt, in mod obisnuit, mai sensibili la tratamentul cu antidepresive. Se recomanda precautii speciale la cresterea dozelor (vezi pct. 4.2).

Risc de hemoragii
Riscul de hemoragii la nivelul pielii si al mucoaselor poate fi crescut la pacientii tratati cu venlafaxina. Similar altor substante care inhiba recaptarea serotoninei, venlafaxina trebuie utilizata cu precautie in cazul pacientilor cu risc crescut de hemoragie la nivelul acestor zone.

Sindrom de intrerupere observat la oprirea tratamentului cu Estaq
Simptome ale sindromului de intrerupere sunt frecvente la oprirea tratamentului, in special daca oprirea este efectuata brusc (vezi pct. 4.8).

Riscul aparitiei sindromului de intrerupere poate depinde de o serie de factori, care includ durata tratamentului, doza administrata si frecventa de reducere a dozei. Cel mai frecvent au fost raportate reactii cum sunt : ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezii), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si cefalee. In general, aceste simptome sunt de intensitate usoara pana la moderata, insa, la unii pacienti pot fi de intensitate severa. In mod obisnuit, acestea pot sa apara in primele zile de la intreruperea tratamentului, dar au fost raportate si cazuri foarte rare de astfel de simptome, la pacientii care au omis, neintentionat, o doza . In general, aceste simptome sunt autolimitante si se remit, de obicei, in decurs de 2 saptamani, dar la unii pacienti, pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, se recomanda ca intreruperea tratamentului cu Estaq sa fie efectuata treptat, pe o perioada de cateva saptamani sau luni, in concordanta cu necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2).

 4.5. Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Inhibitorii de monoaminooxidaza (MAO )
S-au raportat reactii adverse (unele dintre acestea fiind severe) la pacientii la care tratamentul cu venlafaxina a fost initiat imediat dupa intreruperea tratamentului cu IMAO si la pacientii la care terapia cu IMAO a fost initiata imediat dupa intreruperea tratamentului cu venlafaxina. Aceste raportari au inclus: tremor, mioclonii, diaforeza, greata, varsaturi, eritem facial tranzitoriu, ameteli, hipertermie cu caracteristici asemanatoare sindromului neuroleptic malign, sindrom serotoninergic, convulsii si deces.
In timpul administrarii concomitente cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitori MAO, s-au raportat urmatoarele reactii adverse: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale statusului mintal (incluzand agitatie extrema, care progreseaza spre delir si coma) si manifestari asemanatoare sindromului neuroleptic malign.
Datorita riscului aparitiei acestor reactii adverse si a interactiunilor cu consecinte severe (uneori letale) care au fost raportate in timpul administrarii concomitente cu sau la o utilizare consecutiva imediata, a unui inhibitor al MAO sau a altor antidepresive cu proprietati farmacologice similare cu cele ale
venlafaxinei, venlafaxina nu trebuie administrata concomitent cu un inhibitor MAO sau in decurs de 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu un inhibitor MAO . Inainte de initierea tratamentului cu inhibitor de MAO trebuie sa existe o perioada de cel putin 7 zile, de la intreruperea tratamentului cu venlafaxina (vezi pct. 4.3).

In cazul initierii tratamentului cu venlafaxina, dupa 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitor MAO, in primele zile, se recomanda o doza zilnica unica de 37,5 mg venlafaxina.

Recomandarile mentionate mai sus, cu privire la intervalul de timp dintre intreruperea tratamentului cu inhibitor MAO si initierea terapiei cu venlafaxina, s-au stabilit pe baza datelor referitoare la inhibitorii MAO ireversibili.
Intervalul de timp necesar intre intreruperea tratamentului cu moclobemida (un inhibitor de MAO reversibil) si initierea terapiei cu venlafaxina, poate fi mai mic de 14 zile. Cu toate acestea, avand in vedere riscul de reactii adverse (descris anterior) asociat cu utilizarea de inhibitori de MAO , la schimbarea tratamentului unui pacient, de la moclobemida la venlafaxina, se va asigura o perioada adecvata, fara tratament . Atunci cand se determina perioada adecvata, fara tratament, se vor lua in considerare proprietatile farmacologice ale moclobemidei precum si evaluarea clinica a fiecarui pacient de catre medicului curant.

Substante active cu risc de declansare a sindromului serotoninergic
Datorita mecanismului de actiune al venlafaxinei si a riscului de sindrom serotoninergic, se recomanda precautie atunci cand este necesara administrarea de venlafaxina in asociere cu alte medicamente care pot afecta neurotransmisia serotoninergica (de exemplu triptani, inhibitori selectivi ai MAO (moclobemida, toloxatona) linezolid, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) sau litiu (vezi
pct. 4.4).

Substante active cu risc de declansare a sindromului neuroleptic malign
Similar altor ISRS, se recomanda administrarea cu precautie a venlafaxinei la pacientii tratati cu antipsihotice, deoarece, in cazul acestei asocieri, au fost raportate simptome sugestive pentru sindromul neuroleptic malign.

Alfa si beta simpatomimetice
Medicamentele alfa si beta simpatomimetice (adrenalina, noradrenalina, dopamina) administrate prin injectare subcutanata si gingivala, in cazul unei manevre hemostatice, pot determina tulburari ale frecventei cardiace ventriculare, datorita cresterii excitabilitatii cardiace. Asocierea de venlafaxina cu medicamente alfa si beta simpatomimetice, in cazul in care sunt administrate intravenos, poate determina hipertensiune arteriala paroxistica si posibile tulburari ale frecventei cardiace (prin inhibarea actiunii medicamentului simpatomimetic la nivelul componentei simpatice).

Hypericum perforatum (sunatoare)
Administrarea concomitenta de venlafaxina cu preparate din plante medicinale, care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate determina potentarea activitatii serotoninergice, cu o incidenta mai mare de aparitie a evenimentelor adverse.

Terapie electroconvulsivanta
Experienta clinica referitoare la utilizarea venlafaxinei concomitent cu TEC este limitata. Deoarece s-a raportat prelungirea in timp a activitatii convulsivante, in cazul utilizarii concomitente cu antidepresive ISRS, se recomanda precautie.

Alcool etilic
La voluntarii sanatosi, profilurile farmacocinetice ale venlafaxinei, ODV (O-desmetilvenlafaxinei) si etanolului nu au fost modificate atunci cand s-a administrat etanol (0,5 g/kg o data pe zi). Administrarea venlafaxinei nu a potentat efectele alcoolului etilic de deprimare a performantei motorii sau mintale. Cu toate acestea, similar administrarii altor substante cu actiune la nivelul SNC, pacientilor li se va recomanda evitarea consumului de alcool etilic in timpul tratamentului cu venlafaxina.
Anticoagulante
Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente a inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) cu medicamentele anticoagulante (AINS, derivati ai acidului salicilic, ticlopidina etc.) sau cu alte medicamente care pot creste riscul de hemoragie. Se recomanda prudenta si in cazul administrarii la pacienti cu tulburari de coagulare.

Medicamentele pentru reducerea greutatii
Pana in prezent, nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea tratamentului cu venlafaxina in asociere cu medicamente pentru scaderea greutatii corporale (incluzand fentermina). Nu se recomanda administrarea concomitenta de clorhidrat de venlafaxina si medicamente pentru scaderea greutatii corporale. Nu este indicata administrarea de clorhidrat de venlafaxina, in monoterapie sau in asociere, ca medicament pentru reducerea greutatii.

Clozapina
Dupa administrarea de venlafaxina, au existat raportari cu privire la cresterea concentratiei plasmatice a clozapinei, asociata, temporar, cu evenimente adverse cum sunt convulsiile.

Warfarina
La pacientii tratati cu warfarina, dupa adaugarea la schema terapeutica a venlafaxinei, poate sa apara potentarea efectelor anticoagulante, incluzand cresterea timpului de protrombina (TP), a timpului partial de tromboplastina sau a raportului international normalizat (INR).

Litiu si diazepam
La subiectii sanatosi la care s-a administrat venlafaxina (intr-o schema terapeutica in cadrul careia s-au administrat 50 mg, la intervale de 8 ore) in asociere cu diazepam (o doza unica de 10 mg) sau litiu (o doza unica de 600 mg), proprietatile farmacocinetice ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei (ODV) nu s-au modificat. Administrarea de venlafaxina nu determina modificari ale efectelor psihomotorii si psihometrice induse de litiu.
S-au primit raportari cu privire la faptul ca interactiunea dintre venlafaxina si litiu a determinat concentratii plasmatice crescute ale litiului.

Cimetidina
Cimetidina inhiba metabolizarea venlafaxinei la nivelul primului pasaj hepatic , dar nu a avut un efect evident asupra formarii sau eliminarii O-demetil-venlafaxinei (ODV), care este prezenta in cantitati mai mari in circulatia sistemica. De aceea, nu par a fi necesare ajustari ale dozelor in cazul administrarii concomitente de venlafaxina si cimetidina. La pacientii varstnici si la cei cu insuficienta hepatica, este posibil ca aceasta interactiune sa fie mai pronuntata, de aceea, in cazul administrarii concomitente de venlafaxina si cimetidina, la acesti pacienti, este indicata monitorizare clinica.

Risperidona
In timpul administrarii concomitente a venlafaxinei si risperidonei, s-a constatat ca venlafaxina a crescut ASC a risperidonei cu 32% si a scazut Cl/F acesteia cu 38%, in timp ce ASC a 9-hidroxirisperidonei si a fractiunii active (risperidona si 9-OH-risperidona) nu s-a modificat semnificativ.

Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a demonstrat o scadere cu 28% a ASC si o scadere cu 36% a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a influentat farmacocinetica venlafaxinei si a ODV. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei interactiuni.

Haloperidol
Administrarea orala concomitenta de haloperidol, in conditiile in care concentratia venlafaxinei a atins starea de echilibru ,a determinat scaderea clearance -ului total al haloperidolului, avand ca rezultat o crestere a ASC a haloperidoului. In plus, in cazul administrarii concomitente de venlafaxina si haloperidol, s-a constatat o crestere a Cmax a haloperidolului, in timp ce valoarea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare (t 1/2) a ramas nemodificata. Mecanismul care explica aceasta observatie este necunoscut.
Imipramina
Imipramina inhiba partial metabolizarea mediata de CYP2D6, prin care se formeaza metabolitul O-demetilvenlafaxina. Cu toate acestea, concentratia totala a ambelor substante active [venlafaxina si O-demetilvenlafaxina (ODV)] nu a fost influentata de administrarea concomitenta cu imipramina, nefiind necesare ajustari ale dozelor. Proprietatile farmacocinetice ale imipraminei si 2-OH-imipraminei nu sunt influentate de venlafaxina. Cu toate acestea, ASC, Cmax si Cmin ale desipraminei au crescut cu aproximativ 35%, in prezenta venlafaxinei. S-a observat o crestere a ASC a 2-OH-desimipraminei de 2,5-4,5 ori.

In studiile clinice, evaluarea retrospectiva a pacientilor, carora li s-a administrat venlafaxina concomitent cu un antihipertensiv sau cu antidiabetice orale, nu a demonstrat nicio incompatibilitate intre tratamentul cu venlafaxina si tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente.

Nu s-au efectuat studii clinice pentru evaluarea efectelor utilizarii in asociere a venlafaxinei cu alt medicament antidepresiv.

Medicamente care inhiba CYP2D6 si CYP3A4:
Principalele cai de eliminare ale venlafaxinei sunt prin intermediul CYP2D6 si CYP3A4. Venlafaxina este metabolizata in principal la nivel hepatic , prin intermediul izoenzimei CYP2D6, la metabolitul sau activ O-demetilvenlafaxina (ODV) si prin intermediul izoenzimei CYP3A3/4 la N-demetilvenlafaxina. Pe baza profilului farmacocinetic al venlafaxinei, stabilit la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor de CYP2D6, se considera ca, la acesti pacienti, nu este necesara ajustarea dozelor. Nu au fost studiate pana in prezent interactiunile in cazul administrarii simultane de venlafaxina si inhibitori ai CYP2D6 si CYP3A4 (cele doua cai majore de eliminare ). Desi metabolizarea venlafaxinei prin intermediul CYP3A4 se face in proportie mai mica, comparativ cu metabolizarea prin intermediul CYP2D6, exista posibilitatea unei interactiuni clinic semnificative intre inhibitorii CYP3A4, implicat in metabolizare si venlafaxina, care poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale venlafaxinei,la persoanele cu deficit genetic de metabolizare prin intermediul CYP2D6 (7% din populatia Europei). De aceea, inhibitorii potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, eritromicina, cimetidina, verapamil ) sau asocierile de medicamente care inhiba ambele izoenzime, CYP3A4 si CYP2D6, nu trebuie sa se administreze concomitent cu venlafaxina, decat daca este absolut necesar.
Un studiu de farmacocinetica a demonstrat cresterea valorilor ASC (+36%) la metabolizatorii rapizi ai CYP2D6, in timp ce la unii subiecti, care erau metabolizatori lenti de CYP2D6, s-au determinat cresteri foarte mari ale ASC (de pana la 200%).

Substante active metabolizate prin intermediul citocromului P450
Studiile in vitro si/sau in vivo indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6 si ca venlafaxina nu inhiba CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.

Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 27% respectiv, 30%. In consecinta, nu sunt de asteptat interactiuni determinate de legarea de proteinele plasmatice a venlafaxinei si a metabolitului sau principal.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la gravide. Utilizarea venlafaxinei in cursul unui numar limitat de sarcini, nu a indicat un risc crescut de malformatii congenitale sau alte reactii adverse ale venlafaxinei asupra sarcinii sau asupra fatului. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential este necunoscut. Daca venlafaxina a fost administrata in tratament de lunga durata, pana la momentul nasterii, trebuie luata in considerare aparitia simptomelor de intrerupere la nou-nascut. Venlafaxina nu trebuie administrata in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar.
Alaptare
Venlafaxina si metabolitul sau activ sunt excretate in laptele matern. Nu se cunosc efectele acestui medicament asupra sugarului. In consecinta, decizia de continuare/intrerupere a alaptarii sau de continuare/intrerupere a tratamentului cu venlafaxina trebuie sa ia in considerare beneficiul alaptarii copilului si beneficiul tratamentului cu venlafaxina al mamei.
In consecinta, decizia de continuare/intrerupere a alaptarii sau de continuare/intrerupere a tratamentului cu venlafaxina trebuie sa ia in considerare beneficiul alaptarii copilului si beneficiul tratamentului cu venlafaxina al mamei.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Venlafaxina nu afecteaza performantele psihomotorii, cognitive sau tipul comportamental complex la adultii sanatosi. Totusi, orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, capacitatea de a gandi corect si de a conduce vehicule. In consecinta, pacientii trebuie avertizati asupra potentialului de diminuare a capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

Pacientii diagnosticati cu depresie prezinta o multitudine de simptome care sunt asociate (sau au legatura) cu manifestarile clinice al acestei boli. In consecinta, uneori, este dificil de determinat daca simptomele observate sunt datorate bolii in sine sau sunt reactii adverse la medicament.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate in urmatoarele categorii:
Foarte frecvente: > 1/10
Frecvente: > 1/100 si < 1/10
Mai putin frecvente: > 1/1000 si < 1/100
Rare:> 1/10000 si < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) Investigatii diagnostice
Rare: timp de sangerare prelungit
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: aritmie, incluzand tahicardie
Foarte rare: prelungirea intervalelor QT si QRS, fibrilatie ventriculara, tahicardie
ventriculara (incluzand torsada varfurilor), insuficienta cardiaca

Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor
Rare: timp de sangerare prelungit, trombocitopenie
Foarte rare: discrazii sanguine (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica,
neutropenie si pancitopenie)

Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: somnolenta, ameteli, cefalee, cresterea tonusului muscular, parestezie, tremor
Mai putin frecvente: mioclonii
Rare: convulsii, sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic
Foarte rare: reactii extrapiramidale (incluzand distonie si diskinezie ), diskinezie tardiva

Tulburari oculare
Frecvente: tulburari de acomodare, midriaza , tulburari de vedere
Foarte rare: glaucom cu unghi ingust, glaucom acut
Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: cascat
Foarte rare: eozinofilie pulmonara, cu simptome cum sunt dispnee si dureri toracice
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: scaderea apetitului alimentar, constipatie, greata, varsaturi, xerostomie
Mai putin frecvente: alterarea gustului, bruxism, diaree
Foarte rare: pancreatita

Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: tulburari de mictiune (in special, senzatie de urinare)
Mai putin frecvente: retentie urinara

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: transpiratie (incluzand transpiratii nocturne)
Mai putin frecvente: dermatita , reactii de fotosensibilitate, eruptie cutanata tranzitorie, alopecie
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliza

Tulburari endocrine Foarte rare:
cresterea concentratiei plasmatice a prolactinei

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente:

Mai putin frecvente: Rare:

Tulburari vasculare Frecvente:

Mai putin frecvente: Rare:

cresterea colesterolemiei (in special in legatura cu tratamentul de lunga durata si, posibil, la utilizarea de doze mari), scadere ponderala hiponatremie, crestere in greutate.
sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH
hipertensiune arteriala, vasodilatatie (in majoritatea cazurilor, bufeuri), echimoze, hemoragii la nivelul mucoaselor hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica, sincopa hemoragii (incluzand hemoragii cerebrale), hemoragii gastrointestinale.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie/oboseala.

Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii de fotosensibilitate
Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: valori anormale ale testelor functionale hepatice
Rare: hepatita

Tulburari ale aparatului genital si sanului:
Frecvente: anomalii de ejaculare/orgasm (barbati), anorgasmie, disfunctie erectila,
reducerea libidoului Mai putin frecvente: orgasm anormal (femei), menoragie

Tulburari psihice
Frecvente: vise anormale, insomnie, nervozitate, sedare
Mai putin frecvente: agitatie, apatie, halucinatii
Rare: reactii maniacale, idei suicidare/comportament suicidar, neliniste psihomotorie/acatisie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: delir

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile dupa punerea pe piata
Tulburari cardiovasculare: insuficienta cardiaca, aritmii, dureri toracice
Tulburari respiratorii: pneumonie interstitiala
Tulburari gastro-intestinale: pancreatita Tulburari hematologice si limfatice: hemoragii (incluzand hemoragii cerebrale), discrazii sanguine (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie)
Tulburari psihice: agitatie, delir

Suplimentar, au fost raportate, de asemenea, urmatoarele reactii adverse:
Tulburari generale: cefalee, dureri abdominale, dureri ale spatelui, simptome asemanatoare gripei, dureri, infectii
Tulburari respiratorii: faringita, rinita, sinuzita
Cu toate ca aceste evenimente raportate au aparut in timpul tratamentului cu venlafaxina, nu exista o legatura cauzala cunoscuta cu Estaq.
Simptome ale sindromului de intrerupere observate la oprirea tratamentului cu ISRS
Intreruperea tratamentului cu venlafaxina (in special atunci cand se intrerupe brusc) determina in mod frecvent simptome ale sindromului de intrerupere. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt ameteli, tulburari senzoriale (incluzand parestezie), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense),
agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si cefalee. In general, aceste evenimente au fost usoare pana la moderate si autolimitante, totusi, la unii pacienti, pot fi severe si/sau prelungite.
De aceea, se recomanda ca, atunci cand tratamentul cu venlafaxina nu mai este necesar, intreruperea sa se efectueze cu atentie, gradat, prin scaderea treptata a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

 4.9. Supradozaj

Raportarile de dupa punerea pe piata a medicamentului au inclus cazuri de deces la pacienti care au luat accidental o doza de venlafaxina mai mare decat cea recomandata, in special in asociere cu alcool etilic si/sau alte medicamente.

Simptome
Simptomele raportate dupa administrarea unei doze de venlafaxina mai mare decat cea recomandata includ modificari ale starii de constienta (de la somnolenta pana la coma), dar si agitatie, tulburari gastro-intestinale cum sunt greata , varsaturi si diaree, tremor, hipertensiune arteriala (usoara) si tahicardie . Au mai fost raportate modificari ale electrocardiogramei (prelungirea intervalului QT, bloc de ramura, prelungirea intervalului QRS), tahicardie sinusala si tahicardie ventriculara, bradicardie, hipotensiune arteriala, convulsii epileptice, vertij si coma.

Tratament
Trebuie sa se asigure permeabilitatea cailor respiratorii, aport de oxigen si ventilatie. Tratamentul consta in masuri de reducere a absorbtiei (cum este lavajul gastric, daca este instituit imediat dupa ingerarea unor cantitati mari sau administrarea de carbune activat in asociere cu sulfat de sodiu ). In continuare, tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu se recomanda inducerea emezei, daca exista risc de aspiratie. Ritmul cardiac si functiile vitale trebuie monitorizate strict. Venlafaxina si O-demetilvenlafaxina nu sunt eliminate prin dializa. Nu se cunoaste un antidot specific pentru venlafaxina.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1. Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive, codul ATC: N06AX16
Venlafaxina este un antidepresiv, cu structura noua, diferita chimic de cea a antidepresivelor triciclice, tetraciclice sau a altor antidepresive disponibile.
Studiile preclinice au evidentiat ca venlafaxina si metabolitul principal al acesteia, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori potenti ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina inhiba usor recaptarea dopaminei.
Studiile la animale au demonstrat ca antidepresivele triciclice pot reduce sensibilitateareceptorilor B-adrenergici, dupa administrare cronica. In schimb, venlafaxina si metabolitul sau activ reduc sensibilitatea receptorilor B-adrenergici atat in cazul administrarii acute (doza unica), cat si in cazul administrarii cronice. Pana in prezent, semnificatia clinica a acestui efect nu este cunoscuta. Venlafaxina si principalul sau metabolit sunt echipotente, in ceea ce priveste actiunea generala asupra recaptarii neurotransmitatorilor.
In vitro, la sobolan, s-a constatat ca venlafaxina nu are, practic, afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici, histaminergici H1sau receptorii a1-adrenergici. Venlafaxina nu prezinta actiune inhibitorie asupra monoaminooxidazei (MAO).

Episoade de depresie majora:
Intr-un studiu clinic, pacientii din ambulatoriu (cu istoric de depresie recurenta si care au raspuns la tratamentul cu venlafaxina in 8 saptamani si au prezentat o ameliorare constanta in timpul fazei initiale de tratament deschis, cu durata de 6 luni) au fost repartizati aleator pentru tratamentul de intretinere, fie in grupul de tratament cu venlafaxina, fie in grupul la care s-a administrat placebo. In urma acestui studiu, s-a demonstrat o rata a recurentei simptomelor depresive semnificativ mai mica la pacientii tratati cu venlafaxina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

 5.2. Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Venlafaxina este absorbita aproape in totalitate si este metabolizata in proportie mare, formandu-se O-demetilvenlafaxina. Biodisponibilitatea absoluta a venlafaxinei, in cazul administrarii de capsule cu eliberare prelungita, este aceeasi cu cea observata in cazul administrarii de comprimate cu eliberare imediata: aproximativ 40%-45%. La administrarea dozelor zilnice egale de venlafaxina (fie sub forma de comprimate cu eliberare imediata, administrate de doua ori pe zi, fie sub forma de capsule cu eliberare prelungita, administrate o data pe zi), ASC a venlafaxinei a fost similara cu ASC a O-demetilvenlafaxinei. Dupa administrarea de capsule cu eliberare prelungita, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei sunt atinse intr-un interval cuprins, aproximativ, intre 6 si 9 ore. Concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei sunt mai mici, iar fluctuatia concentratiilor plasmatice a fost usor mai mica comparativ cu administrarea formelor farmaceutice cu eliberare imediata.

Distributie
Venlafaxinei si O-demetilvenlafaxina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 27%, respectiv 30%.

Metabolizare
Dupa absorbtie, venlafaxina este metabolizata in proportie mare, presistemic, la nivel hepatic . Metabolitul principal al venlafaxinei este O-demetilvenlafaxina. De asemenea, venlafaxina este metabolizata si la N-demetilvenlafaxina, N2O-didemetilvenlafaxina si la alti metaboliti secundari. Studiile in vitro indica faptul ca formarea O-demetilvenlafaxinei este catalizata de CYP2D6, iar formarea N-demetilvenlafaxinei este catalizata de CYP3A3/4.
Metabolizarea mediata prin intermediul CYP2D6 nu are relevanta, in ceea ce priveste dozarea venlafaxinei la metabolizatorii lenti si la metabolizatorii rapizi. In ambele grupuri, expunerea totala la substantele active (venlafaxina si O-demetilvenlafaxina) este similara.
Eliminare
Principala cale de eliminare a venlafaxinei si a O-demetilvenlafaxinei este cea renala. Aproximativ 87% dintr-o doza unica de venlafaxina este recuperata in urina , intr-un interval de 48 de ore, sub forma de venlafaxina nemodificata, O-demetilvenlafaxina neconjugata, O-demetilvenlafaxina conjugata sau alti metaboliti secundari.

Administrarea de doze repetate
In timpul administrarii orale de doze repetate, concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei sunt atinse in interval de 3 zile. In cadrul intervalului de dozaj, cuprins intre 75-450 mg pe zi, venlafaxina si O-demetilvenlafaxina prezinta farmacocinetica liniara. La voluntarii sanatosi, nu s-a observat o acumulare neasteptata de venlafaxina sau de O-demetilvenlafaxina, in cazul administrarii de doze repetate.

Interactiuni cu alimente si grupuri speciale de pacienti
Administrarea venlafaxinei cu alimente nu a avut niciun efect asupra absorbtiei acesteia sau a formarii ulterioare a O-demetilvenlafaxinei.

Varsta si sexul subiectilor nu afecteaza semnificativ farmacocinetica venlafaxinei. La pacientii cu varsta peste 60 de ani, s-a observat o reducere cu 20% a clearance -ului O-demetilvenlafaxinei; aceasta a fost determinata, probabil, de reducerea functiei renale, care apare in mod frecvent la varstnici.

La unii pacienti diagnosticati cu ciroza hepatica compensata, atat farmacocinetica venlafaxinei cat si a O-demetilvenlafaxinei au fost semnificativ alterate. Reducerea atat a metabolizarii venlafaxinei cat si a eliminarii O-demetilvenlafaxinei determina cresterea concentratiilor plasmatice ale venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei.

La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa, clearance -ul total al venlafaxinei si al O-demetilvenlafaxinei a scazut, iar timpul de injumatatire plasmatica a fost prelungit.
Scaderea clearance -ului total a fost mult mai accentuata la pacientii cu un clearance al creatininei < 30 ml /min.

 5.3. Date preclinice de siguranta

In studiile de toxicitate cronica cu venlafaxina, efectele de la nivelul SNC au fost predominante. Intr-o gama larga de teste in vitro si in vivo, venlafaxina si metabolitul sau principal nu au demonstrat mutagenitate.
Studiile de lunga durata cu venlafaxina, efectuate la sobolani si soareci, nu au evidentiat carcinogenitate.
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere, efectuate la sobolani si iepuri, nu au evidentiat efecte teratogene, dar, la sobolani, s-au observat efecte embriotoxice.
Scaderea greutatii fetusilor, cresterea numarului de nasteri de feti morti si a mortalitatii puilor au fost observate la doze imediat superioare dozei maxime zilnice la om.
In vitro, la concentratii micromolare, s-a observat o blocare partiala a canalelor de sodiu de la nivelul cordului. Nu este clara relatia dintre aceasta constatare si aparitia aritmiilor si fibrilatiei ventriculare, dupa supradozaj sau dupa inhibarea metabolizarii venlafaxinei.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1. Lista excipientilor

Estaq 37,5 mg, capsule cu eliberare prelungita
Continutul capsulei
Hipromeloza
Copolimer de amoniu metacrilat (tip B) Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Filmul
Copolimer metacrilat butilat bazic 12,5%

Capsula Gelatina
Dioxid de titan (E 171)

Cerneala de inscriptionare Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol (E 1520)

Estaq 75 mg, capsule cu eliberare prelungita
Continutul capsulei
Hipromeloza
Copolimer de amoniu metacrilat (tip B) Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu

Filmul
Copolimer metacrilat butilat bazic 12,5%

Capsula Gelatina
Dioxid de titan (E 171) Oxid rosu de fer (E 172)

Cerneala de inscriptionare Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol (E 1520)

Estaq 150 mg, capsule cu eliberare prelungita
Continutul capsulei
Hipromeloza
Copolimer de amoniu metacrilat (tip B) Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu

Filmul
Copolimer metacrilat butilat bazic 12,5%

Capsula Gelatina
Dioxid de titan (E 171) Eritrozina (E 127) Indigotina (E 132)

Cerneala de inscriptionare Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol (E 1520)

 6.2. Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3. Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C

 6.5. Natura si continutul ambalajului

Blister din PVC-PE-PVdC/Al
28 si 98 capsule cu eliberare prelungita
Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

 6.6. Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Ozone Laboratories BV
Martinus Nijhofflaan 2, 2624 ES Delft, Olanda

Print Friendly, PDF & Email

Adauga un comentariu

Adresa e-mail nu va fi publicata. Campurile obligatorii sunt marcate *