Prospect Brival

Indicatii terapeutice: Tratamentul precoce al herpes zoster acut la pacientii adulti fara deficit imun.

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un comprimat contine brivudina 125 mg.

 3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimate albe sau aproape albe cu margini oblice.

 4. DATE CLINICE

4.2 Doze si mod de administrare
Doza recomandata pentru adulti este de un comprimat Brival o data pe zi timp de 7 zile.
Tratamentul trebuie inceput cat mai curand posibil, de preferat in primele 72 de ore de la debutul manifestarilor cutanate (in general debutul eruptiei cutanate) sau 48 de ore de la aparitia primelor vezicule cutanate. Administrarea comprimatelor trebuie facuta aproximativ la aceeasi ora in fiecare zi. Daca simptomele persista sau se agraveaza pe parcursul a 7 zile de tratament , pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze medicului. Medicamentul este destinat tratamentului de scurta durata.
De asemenea, la doza recomandata (un comprimat Brival o data pe zi, timp de 7zile) tratamentul reduce riscul aparitiei nevralgiei postherpetice la pacientii in varsta de peste 50 de ani.
Dupa un prim ciclu de terapie (7 zile) nu se va efectua un al doilea ciclu de tratament .
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii in varsta de peste 65 de ani.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Nu au fost observate modificari semnificative la expunerea sistemica la brivudina ca efect al insuficientei renale sau hepatice; astfel, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa si nici la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 5.2 Proprietati farmacocinetice).

4.3 Contraindicatii
Brival nu se va administra la pacientii cu hipersensibilitate la brivudina sau la oricare dintre excipienti produsului.
Pacienti sub tratament chimioterapic
Brival este contraindicat la pacientii aflati sub tratament chimioterapic, in special la cei tratati cu 5-fluorouracil (5-FU) inclusiv preparatele topice, prodrogurile corespunzatoare (de exemplu capecitabina, floxuridina, tegafur) si combinatii continand aceste substante active sau alte 5 fluoropirimidine (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale si 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni).
Pacienti cu deficit imun
Este contraindicata utilizarea Brival la pacientii cu deficit imun cum sunt cei aflati sub chimioterapie, terapie imunosupresiva sau tratament cu flucitozina in micozele sistemice severe.
Copii
Siguranta si eficacitatea administrarii Brival la copii nu au fost studiate suficient si de aceea nu se recomanda utilizarea la aceasta categorie de pacienti.
Sarcina si alaptarea
Brival nu trebuie administrat in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.6 Sarcina si alaptarea ).

4.4 Atentionari si precautii speciale
Brival nu trebuie administrat in asociere cu 5-fluorouracil , inclusiv preparatele topice sau prodrogurile corespunzatoare (de exemplu capecitabina, tegafur si floxuridina) sau combinatii continand aceste substante active sau alte 5 fluoropirimidine (de exemplu flucitozina ) si se impune o pauza de minim 4 saptamani inaintea inceperii tratamentului cu medicamente de tipul 5 fluoropirimidina. Ca o precautie suplimentara, la pacientii care au primit recent Brival®, trebuie monitorizata activitatea enzimatica a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) inaintea inceperii tratamentului cu medicamente de tip 5 fluoropirimidina.
Brival nu trebuie utilizat daca veziculele cutanate s-au dezvoltat complet.
Brival va fi utilizat cu atentie la pacientii cu afectiuni hepatice proliferative, cum ar fi hepatita.

4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Asocieri contraindicate
5-fluorouracilul (inclusiv preparatele topice si prodrogurile corespunzatoare, de exemplu capecitabina, tegafur si floxuridina) sau alte alte 5-fluoropirimidine ca flucitozina .
Aceste interactiuni, care conduc la cresterea toxicitatii fluoropirimidinelor, sunt potential letale.
Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil uracil (BVU), produce o inhibitie ireversibila a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzima care regleaza atat metabolismul nucleozidelor naturale (de exemplu timidina) cat si pe cel al medicamentelor de tip pirimidina cum este 5 fluorouracilul (5-FU). Ca o consecinta a acestei inhibari enzimatice, apare o supraexpunere si o crestere a toxicitatii la 5-FU.
Rezultatele cercetarii clinice la adultii sanatosi care primesc tratament cu Brival (125 mg o data pe zi timp de 7 zile) au aratat o completa recuperare functionala a activitatii enzimatice DPD dupa 18 zile de la ultima administrare.
Brival nu trebuie administrat in asociere cu 5-fluorouracil sau alte 5-fluoropirimidine de tip capecitabina, tegafur si floxuridina (sau combinatii continan aceste substante active) sau flucitozina si se impune o pauza de minim 4 saptamani inaintea inceperii tratamentului cu medicamente de tipul 5 fluoropirimidina. Ca o precautie suplimentara, la pacientii care au primit recent Brival, trebuie monitorizata activitatea enzimatica DPD inaintea inceperii tratamentului cu medicamente de tip 5 fluoropirimidina.
In cazul administrarii accidentale de 5-FU sau de medicamente din aceeasi categorie la pacientii tratati cu Brival, trebuie intrerupta administrarea ambelor medicamente si se impun masuri agresive de reducere a toxicitatii 5-FU. Se recomanda spitalizarea imediata si adoptarea masurilor de prevenire a infectiilor sistemice si a deshidratarii. Semnele de intoxicatie cu 5-FU includ greata , varsaturile, diareea si in cazuri severe pot sa apara stomatite, neutropenie si deprimare medulara.
Alte informatii
Nu a fost demonstrat potentialul de inductie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic P450.
Ingestia de alimente nu influenteaza semnificativ absorbtia de brivudina.

4.6 Sarcina si alaptarea
Brival nu trbuie administrat in timpul sarcinii si alaptarii.
Studiile la animal nu au evidentiat efecte teratogene sau embriotoxice. Efectele fetotoxice au aparut numai la doze mari. Totusi, siguranta administrarii Brival in timpul sarcinii nu a fost stabilita.
Studiile la animal au aratat ca brivudina si principalul ei metabolit , bromovinil uracil (BVU), sunt excretati in laptele matern.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu exista studii privind efectul Brival asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau a folosirii de utilaje, sau la lucrul in pozitii instabile, se va tine cont de faptul ca in cazuri rare au fost raportate ameteli si somnolenta.

4.8 Reactii adverse
In studiile clinice cu Brival, medicamentul a fost administrat la mai mult de 3900 de pacienti. Singura reactie adversa frecventa a fost greata (2,1%). Incidenta si natura evenimentelor adverse sunt comparabile cu cele observate la alti agenti antivirali nucleozidici apartinind aceleiasi clase. Evenimentele adverse datorate brivudinei au fost reversibile si in general de intensitate slaba pana la moderata.
Reactiile adverse posibile:
Granulocitopenie, eozinofilie, anemie, limfocitoza, monocitoza , anorexie, insomnie,cefalee, ameteli, vertij ,somnolente,dispepsie, varsaturi, dureri abdominale, diaree, flatulenta, constipatie, prurit, eruptii cutanate,transpiratie abundenta,astenie, fatigabilitate, cresteri ale SGPR, SGOT .

4.9 Supradozaj
Pana in prezent, nu exista date disponibile privind supradozajul acut cu Brival. Dupa supradozaj accidental sau intentionat se va institui un tratament simptomatic si de sustinere adecvat.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Nucleozide si nucleotide exclusiv inhibitori de reverstrascriptaza
Cod ATC: J05A B
Brivudina, substanta activa din Brival, este unul dintre cei mai potenti analogi nucleozidici, inhiband replicarea virusului varicelo-zosterian (VZV). Tulpinile clinice VZV au sensibilitate particulara. In celulele infectate cu virus, brivudina sufera o serie de fosforilari secventiale producandu-se brivudina trifosfat, care este responsabila de inhibarea replicarii virale. Transformarea intracelulara a brivudinei in derivatii ei fosforilati este catalizata de enzime codificate viral, in principal timidinkinaza. Fosforilarea apare numai in celulele infectate, explicand selectivitatea mare pe tintele virale. Brivudina trifosfat, o data formata in celule infectate cu virus, persista intracelular mai mult de 10 ore si interactioneza cu ADN polimeraza virala. Aceasta interactiune produce o inhibitie puternica a replicarii virale. Mecanismul de rezistenta se bazeaza pe deficitul viral in timidinkinaza (TK). Totusi, printre conditiile clinice indispensabile rezistentei virusului se numara tratamentul antiviral cronic si imunodeficienta pacientului, ambele fiind conditii improbabile daca sunt respectate indicatiile si modul de administrare. Concentratia de brivudina necesara pentru inhibarea replicarii virale in vitro (IC50) g/ml ). Astfel, brivudinag/ml (intre 0,0003 0,003 corespunde la 0,001 este de aproximativ 200–1000 ori mai potenta decat aciclovirul si penciclovirul in inhibarea in vitro a replicarii virusului VZV. La om , concentratia plasmatica maxima de brivudina la administrarea unei doze g/ml (de 1000 ori mai marede 125 mg o data pe zi este (Cssmax) de 1,7 decat concentratia in vitro IC50) si atinge concentratia minima g/ml (de cel putin 60 ori mai mare decat IC50).(Cssmin) de 0.06 Brivudina are un debut al actiunii foarte rapid in conditiile replicarii virusului, ajungand la o inhibare a replicarii virale de 50% la o ora de la expunerea la medicament . Brivudina are activitate antivirala si in experimente la animale infectate atat cu virus simian (maimute) cat si cu virusul herpes simplex tip 1 (soarece si porc de guineea). Brivudina este activa impotriva virusului herpes simplex tip 1 si nu are activitate antivirala semnificativa impotriva virusului herpes simplex tip 2.
La baza eficientei Brival in accelerarea vindecarii manifestarilor cutanate ale pacientilor in stadiile initiale ale herpes zoster sta inhibarea replicarii virale. In vitro, potenta antivirala a brivudinei este reflectata de eficacitatea clinica superioara observata in studiile clinice comparative cu aciclovir asupra intervalului dintre inceputul tratamentului si ultima eruptie veziculara: timpul mediu a fost redus cu 25% de catre brivudina (13,5 ore) fata de aciclovir (18 ore). Mai mult, riscul relativ de aparitie a nevralgiei postherpetice (NPH) a fost cu 25% mai mic pentru brivudina (33% din totalul pacientilor au raportat NPH) comparativ cu aciclovir (43% din totalul pacientilor au raportat NPH) la pacientii fara deficit imun in varsta de peste 50 de ani care au fost tratati pentru herpes zoster.

5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Brivudina este rapid absorbita dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea brivudinei dupa administrarea orala este de aprox. 30% din doza orala de Brival, datorita metabolizarii semnificative la primul pasaj hepatic . Concentratia plasmatica medie de brivudina dupa o g/ml sidoza orala de 125 mg Brival este la starea de echilibru de 1,7 este atinsa la 1 ora de la administrarea dozei. Ingestia de alimente poate sa intarzie usor absorbtia brivudinei, dar nu influenteaza cantitatea totala de substanta absorbita.
Distributie
Brivudina este distribuita extensiv in tesuturi, avand volum aparent de distributie mare (75 l). Brivudina este legata in proportie mare de 95%).proteinele plasmatice (
Biotransformare
Brivudina este intensiv si rapid metabolizata prin intermediul enzimei pirimidin fosforilaza care scindeaza gruparea glucidica, producand bromovinil uracil (BVU), un metabolit lipsit de activitate virustatica. BVU este singurul metabolit detectat in plasma la om si concentratia lui plasmatica maxima o depaseste de 2 ori pe cea a compusului nemetabolizat. BVU este metabolizat mai departe la acid uracil acetic, principalul metabolit polar regasit in urina umana dar nedetectat in plasma.
Eliminare
Brivudina este eliminata cu un clearance total de 240 ml /min. Timpul de injumatatire plasmatica al brivudinei este de aprox. 16 ore. Brivudina este eliminata prin urina (65% din doza administrata) in principal ca acid uracil acetic si ca derivati polari de uree . Brivudina nemodificata reprezinta mai putin de 1% din doza de Brival excretata prin urina .
Parametrii cinetici ai BVU, cum sunt timpul de injumatatire plasmatica si clearance -ul, sunt de acelasi ordin de marime cu cei ai compusului nemetabolizat.
Linearitate/nelinearitate
S-a observat o cinetica lineara la doze cuprinse intre 31,25 si 125 mg.
Starea de echilibru a brivudinei este atinsa dupa 5 zile de administrare orala zilnica a Brival, fara a fi observate ulterior fenomene de acumulare.
Principalii parametrii cinetici (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp -ASC, Cmax si timpul terminal de injumatatire plasmatica) ai brivudinei masurati la varstnici ca si la pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa (clerance al creatininei intre 26 si 50 ml /min/1,73m2 suprafata corporala, respectiv <25 ml /min/1,73m2 suprafata corporala) si la pacienti cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (clasa Child-Pugh A-B) sunt comparabili cu cei ai subiectilor de control si de aceea in aceste cazuri nu se impune ajustarea dozei.

5.3 Date preclinice de siguranta
Datele preclinice obtinute in urma unor studii conventionale privind siguranta farmacologica, genotoxicitatea, potentialului carcinogen si toxicitatea asupra reproducerii nu au evidentiat riscuri deosebite la utilizarea medicamentului pe termen scurt la om .
Efectele preclinice alte intoxicatiei acute sau cronice au fost observate in studii pe termen scurt, la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om . Datele rezultate in urma unor studii de lunga durata la animal, la expuneri zilnice apropiate de doza de tratament recomandata, nu sunt considerate semnificative pentru tratamentul pe termen scurt la om . Organul tinta afectat la toate speciile la care s-au efectuat studii clinice a fost ficatul.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor
Celuloza microcristalina, lactoza monohidrat, povidona, stearat de magneziu .

6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.

6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra in ambalajul secundar.

6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un blister a 1 comprimat.
Cutie cu un blister a 7 comprimate.

6.6 Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si manipularea sa
Nu este cazul.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
Glienicker Weg 125, D-12489 Berlin, Germania

 8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
3336/2003-01-02

 9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZARI
Autorizare – Aprilie, 2003

Print Friendly, PDF & Email

Adauga un comentariu

Adresa e-mail nu va fi publicata. Campurile obligatorii sunt marcate *