Indicatii: Tratamentul cancerului de san avansat la femeile aflate in post-menopauza.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un comprimat filmat contine anastrozol 1 mg. Excipient: lactoza monohidrat 92,75 mg Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1

 3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare alba, marcate pe o fata cu A1.

 4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice
• Tratamentul cancerului de san avansat la femeile aflate in post-menopauza. Eficacitatea nu a fost demonstrata la pacientele cu cancer fara receptori pentru estrogen, exceptand cazuri-le cu raspuns clinic pozitiv anterior la tamoxifen.
• Adjuvant in tratamentul carcinomului mamar invaziv cu receptori pentru estrogen, in stadiu incipient, dupa instalarea menopauzei.
• Adjuvant in tratamentul cancerului mamar incipient cu receptori pentru estrogen, dupa instalarea menopauzei la femeile carora li s-a administrat tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 pana la 3 ani.

4.2 Doze si mod de administrare

Adulte, inclusiv vdrstnice:
Un comprimat filmat (1 mg) pe cale orala o data pe zi.

Copii adolescenti:
Anastrozolul nu este recomandat copiilor.
Insuficienta renala si hepatica:
Nu este recomandata ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Nu este recomandata ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta hepatica usoara.
Pentru boala in stadiul incipient, durata recomandata a tratamentului este de 5 ani.
4.3 Contraindicatii
Anastrozolul este contraindicat la:
• femeile aflate in pre-menopauza
• femeile gravide sau care alapteaza
• pacientele cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 20 ml /min)
• pacientele cu afectare hepatica moderata sau severa
• pacientele cu hipersensibilitate cunoscuta la anastrozol sau la oricare dintre excipientii prezentati la pct. 6.1
Nu este recomandata administrarea concomitenta a anastrozolului cu tratamente ce contin estrogen, datorita anularii actiunii sale farmacologice.

Terapia simultana cu tamoxifen (vezi pct. 4.5).

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Nu se recomanda administrarea anastrozolului la copii si adolescenti, deoarece nu au fost stabilite profilul de siguranta si eficacitate la acest grup de pacienti.
Pentru orice pacienta la care exista dubii referitoare la statusul hormonal, instalarea menopauzei trebuie definita biochimic.

Nu exista date referitoare la siguranta administrarii anastrozolului la pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa sau la pacientele cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 20 ml /min).

La pacientele cu osteoporoza sau cu risc de dezvoltare a acesteia trebuie evaluata densitatea minerala osoasa prin osteodensitometrie, de exemplu scanare DEXA ,, la inceputul tratamentului si, ulterior, la intervale regulate. Unde este cazul, ar trebui initiate tratamentul sau profilaxia osteoporozei, sub monitorizare atenta. Nu sunt disponibile date referitoare la folosirea anastrozolului cu analogi LHRH. Aceasta asociere nu ar trebui folosita in afara studiilor clinice.

Anastrozolul scade concentratia estrogenilor circulanti, putand determina o reducere a densitatii minerale osoase. In prezent, nu sunt disponibile date adecvate referitoare la efectul bifosfonatilor asupra pierderii de densitate minerala osoasa determinata de anastrozol, sau la eficacitatea utilizarii lor profilactice in aceste cazuri.

Acest medicament contine lactoza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza , deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie al glucozei-galactozei nu trebuie sa utilizeze acest medicament .

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

In vitro, anastrozolul inhiba izoenzimele 1A2, 2C8/9 si 3A4 ale citocromului P450, dar un studiu cli¬nic de interactiune cu warfarina a indicat ca anastrozolul in doze de 1 mg nu inhiba semnificativ biotransformarea substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450.

Nu s-au observat interactiuni clinice semnificative intre anastrozol si bifosfonati.
Tamoxifenul nu trebuie administrat concomitent cu anastrozol, deoarece i-ar putea diminua actiunea farmacologica (vezi pct. 4.3).

4.6 Sarcina si alaptarea

Anastrozolul este contraindicat la femeile gravide sau care alapteaza (vezi pct. 4.3).

Sarcina
Nu exista date privind utilizarea anastrozolului la pacientele gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om este necunoscut. Anastrozolul este contraindicat la femeile gravide.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca anastrozolul se excreta in laptele matern uman. Anastrozolul este contraindicat la femeile care alapteaza.
4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Este putin probabil ca anastrozolul sa influenteze capacitatea pacientelor de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportata aparitia asteniei si somnolentei asociata utilizarii anastrozolului si este necesara precautie in timpul conducerii vehiculelor si folosirii utilajelor atat timp cat persista aceste simptome.

4.8. Reactii adverse

Frecventa de aparitie:
Foarte frecvente: (> 1/10)
Frecvente: (>1/100, <1/10)
Mai putin frecvente: (>1/1000, <1/100)
Rare: )>1/10000, <1/1000)
Foarte rare: (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe
baza datelor disponibile)

*Sangerarile vaginale au fost raportate ca fiind mai putin frecvente, in principal la pacientele cu cancer mamar avansat, in timpul primelor saptamani de tratament , dupa schimbarea de la terapia hormonala preexistenta la tratamentul cu anastrozol. Daca sangerarile persista, trebuie avute in vedere evaluari suplimentare.

Anastrozolul scade concentratiile estrogenilor circulanti, putand determina o reducere a densitatii minerale osoase, plasand unele paciente intr-o grupa de risc mai mare pentru aparitia fracturilor (vezi
pct. 4.4).

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prespecificate, in cadrul studiului ATAC, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele carora li se administra tratamentul din cadrul studiului si pana la 14 zile dupa incetarea tratamentului din cadrul studiului.

Au fost observate frecvente ale fracturilor la 22 din 1000 de paciente pe an si la 15 din 1000 de paciente pe an pentru grupurile cu anastrozol, respectiv tamoxifen, dupa o urmarire mediana de 68 de luni. Frecventa observata a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similara cu valorile raportate pentru grupul martor de femei de aceeasi varsta aflate in post-menopauza. Nu este stabilit daca frec-venta cu care apareau fracturile si osteoporoza la pacientele sub tratament cu anastrozol, in cadrul studiului ATAC, reflecta un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al anastrozolului sau ambele.

Incidenta osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol si de 7,3% la pacientele tratate cu tamoxifen.
4.9 Supradozaj
Experienta clinica in caz de supradozaj accidental este limitata. In studiile efectuate la animale, anastrozolul a demonstrat o toxicitate acuta mica.

Studiile clinice au fost conduse folosind doze variabile de anastrozol, de pana la 60 mg in priza unica administrata la barbati voluntari sanatosi si de pana la 10 mg pe zi la femei in post-menopauza cu cancer de san in stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilita doza unica de anastrozol care determina aparitia unor simptome care pot pune viata in pericol. Nu exista un antidot specific pentru supradozaj si tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
In abordarea terapeutica a supradozajului, trebuie luata in considerare posibilitatea sa fi fost administrate mai multe medicamente . Absorbtia poate fi redusa prin lavaj gastric urmat de administrarea de carbune activat. Dializa poate fi utila, deoarece anastrozolul nu se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice. Se recomanda initierea masurilor generale de sustinere a functiilor vitale, care includ monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea stricta a pacientului.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori enzimatici,
Codul ATC : L02BG03

Anastrozolul este un inhibitor puternic si inalt selectiv, nesteroidian, de aromataza. La femeile aflate in post-menopauza, estrogenii sunt produsi in principal prin transformarea androstendionei in estrona , prin actiunea complexului enzimatic al aromatazei, in tesuturile periferice. Ulterior, estrona este transformata in estradiol . S-a demonstrat ca reducerea valorilor circulante ale estradiolului are efect benefic la femeile cu cancer de san. La femeile aflate in post-menopauza, doza zilnica de 1 mg anastrozol, determina inhibarea sintezei estradiolului peste 80% demonstrate prin utilizarea unui test de inalta sensibilitate .

Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenica, androgenica sau estrogenica.

Dozele zilnice de anastrozol de pana la 10 mg nu au niciun efect asupra secretiei de cortizol sau aldosteron, determinate inainte de si dupa testul standard de stimulare cu ACTH . De aceea nu este necesara suplimentarea de corticoizi .

Tratamentul adjuvantprimar al cancerului de san incipient

Intr-un studiu extins de faza III realizat la 9366 de femei aflate in post-menopauza si diagnosticate cu cancer de san operabil, tratate timp de 5 ani, s-a demonstrat ca anastrozolul este statistic superior terapiei cu tamoxifen in ceea ce priveste perioada de supravietuire fara manifestari de boala. S-a observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravietuirea fara manifestari de boala, in favoarea anastrozolului fata de tamoxifen pentru populatia definita prospectiv ca avand receptori hormonali prezenti. Anastrozolul a fost statistic superior terapiei cu tamoxifen, in ceea ce priveste perioada pana la aparitia recurentei. Diferenta a fost mai mare decat in cazul supravietuirii fara manifestari de boala atat pentru populatia in intentie de tratament (ITT) cat si pentru populatia cu re-ceptori hormonali prezenti. Anastrozolul a fost statistic superior terapiei cu tamoxifen in ceea ce priveste perioada de timp pana la recurenta la distanta. Incidenta cancerului de san contralateral a fost scazuta semnificativ statistic la pacientele tratate cu anastrozol, comparativ cu tamoxifen.

Dupa 5 ani de tratament , anastrozolul este cel putin la fel de eficace ca si tamoxifenul din punct de vedere al supravietuirii generale. Totusi, datorita mortalitatii mici, este necesara o urmarire suplimentara pentru determinarea mai precisa a supravietuirii pe termen lung sub tratament cu anastrozol comparativ cu tamoxifen. Prin supravegherea mediana de 68 de luni, pacientele din cadrul studiului ATAC nu au fost urmarite suficient dupa cei 5 ani de tratament pentru a se putea realiza o comparatie a efectelor terapeutice pe termen lung intre anastrozol si tamoxifen.
a Supravietuirea fara manifestari de boala include toate recaderile si este definita ca prima aparitie a recurentei loco-regionale, un cancer nou la sanul contralateral , recurenta la distanta sau decesul (din orice cauza).
b Supravietuirea fara manifestari de boala la distanta este definita ca prima aparitie a recaderii la distanta sau decesul (din orice cauza).
c Perioada de timp pana la recurenta este definita ca prima aparitie a recurentei loco-regionale, a unui cancer nou la sanul contralateral , a unei recurente la distanta sau a decesului datorat carcinomului mamar.
d Perioada de timp pana la recurenta la distanta este definita ca prima aparitie a recurentei la distanta sau deces determinat de carcinomul mamar. e Numarul (%) pacientelor care au decedat.

Ca pentru orice decizie terapeutica , pacientele cu cancer de san si medicii care le trateaza trebuie sa evalueze raportul dintre beneficiile si riscurile implicate de tratament .

In cazul administrarii concomitente de anastrozol si tamoxifen, eficacitatea si profilul de siguranta au fost similare cu cele din cazul administrarii tamoxifenului in monoterapie, indiferent de statusul recep-torilor hormonali. Mecanismul exact al acestui fenomen nu este inca elucidat. Se crede ca nu se dato-reaza unei scaderi a gradului de inhibare a sintezei estradiolului determinata de catre anastrozol.

Tratamentul adjuvant al carcinomuluii mamar incipient la pacientele tratate cu tamoxifen ca adjuvant

Intr-un studiu clinic de faza III (ABCSG 8) care a inclus 2579 de paciente aflate in post-menopauza suferind de cancer de san incipient cu receptori hormonali, care au beneficiat de tratament chirurgical cu sau fara radioterapie si fara chimioterapie, trecerea la anastrozol dupa 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a prezentat o supravietuire fara manifestari de boala superioara statistic fata de mentine-rea tratamentului cu tamoxifen, dupa o urmarire mediana de 24 de luni.

Perioada de timp pana la orice recurenta, perioada de timp pana la recurenta locala sau la distanta si perioada de timp pana la recurenta la distanta au contirmat superioritatea statistica a anastrozolului, in acord cu rezultatele supravietuirii fara manifestari de boala.

Incidenta carcinomului mamar contralateral a fost foarte mica in cele doua grupuri de tratament , cu un avantaj numeric pentru anastrozolului. Supravietuirea generala a fost similara pentru cele doua grupuri de tratament .

Alte doua studii similare (GABG/ARNO 95 si ITA), unul dintre ele cuprinzand paciente care au beneficiat de tratament chirurgical si chimioterapie, precum si o analiza combinata a studiilor ABCSG 8 si GABG/ARNO 95 au sustinut aceste rezultate.
Profilul de siguranta al anastrozolului in aceste 3 studii a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut stabilit pentru femeile aflate in post-menopauza cu cancer de san incipient cu receptori hormonali.

5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Absorbtia anastrozolului este rapida si concentratiile plasmatice maxime sunt atinse, in primele doua ore dupa administrare (in conditii de repaus alimentar). Alimentele scad usor viteza absorbtiei, dar nu si gradul de absorbtie. Nu se asteapta ca o mica modificare a vitezei absorbtiei sa determine un efect semnificativ clinic asupra concentratiei plasmatice la starea de echilibru in cursul administrarii dozei zilnice de anastrozol comprimate,., Aproximativ 90-95%, din concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale anastrozolului sunt atinse dupa 7 zile de administrare zilnica. Nu exista dovezi cu privire la dependenta in functie de timp sau de doza a parametrilor farmacocinetici ai anastrozolului.
Distributie
Anastrozolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 40%.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent, avand un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 40-50 de ore.
Metabolizare
La femeile aflate in post-menopauza, anastrozolul este metabolizat in proportie mare, mai putin de 10% din doza fiind excretata nemodificata in urina , in decurs de 72 de ore de la administrare. Metabolizarea anastrozolului se face prin N-dezalchilare, hidroxilare si glucuronoconjugare. Metabolitii sunt excretati, in principal, prin urina . Triazolul, principalul metabolit plasmatic al anastrozolului, nu inhiba aromataza.
Clearance-ul oral aparent al anastrozolului, determinat la voluntarii cu ciroza hepatica compensata sau insuficienta renala, s-a incadrat in intervalul observat la voluntarii sanatosi.

Dependenta farmacocineticii in functie de varsta
Farmacocinetica anastrozolului este independenta de varsta femeilor aflate in post-menopauza.

Farmacocinetica la copii si adolescenti Farmacocinetica nu a fost studiata la copii si adolescenti.

5.3 Date preclinice de siguranta
In studiile desfasurate la animale, s-a observat toxicitate legata de actiunea farmacodinamica numai la doze mari.

Administrarea orala de anastrozol la femelele de sobolan a determinat o incidenta mare a infertilitatii la o doza de 1 mg/kg si zi si o crestere a pierderilor de sarcina pre-implantare la 0,02 mg/kg si zi. Aceste reactii au aparut la doze relevante clinic. Nu poate fi exclus un efect la om . Aceste efecte sunt legate de proprietatile farmacologice ale medicamentului si au fost complet reversibile dupa o perioada de 5 saptamani de intrerupere a administrarii.
Administrarea orala de anastrozol la femelele gestante de sobolan si iepure, in doze de pana la 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg si zi, nu a avut efect teratogen . Acele efecte care au fost observate (cresterea in dimensiuni a placentei la sobolan si pierderea sarcinii la iepuri) au fost legate de proprietatile farmacologice ale medicamentului.
Supravietuirea puilor nou-nascuti din femele de sobolan carora le-a fost administrat anastrozol in doza de 0,02 mg/kg si zi sau mai mare, a fost compromisa. Aceste efecte sunt legate de proprietatile farmacologice ale medicamentului asupra parturitiei.
Studiile de toxicologie genetica a anastrozolului au demonstrat ca acesta nu este nici mutagen nici clastogen.
Au fost efectuate studii de carcinogenitate la sobolani si soareci.
La sobolani, s-a observat cresterea incidentei cancerului hepatic , a polipilor stromali uterini la femele si a adenoamelor tiroidiene la masculi, numai la doze care realizeaza o expunere de 100 de ori mai mare decat expunerea obtinuta la om prin administrarea dozelor terapeutice. Se considera ca aceste modificari nu sunt relevante clinic.
La soarece, au fost observate inducerea tumorilor ovariene benigne si modificarea incidentei neoplasmelor limforeticulare (mai putine sarcoame histiocitare la femele si mai multe decese datorate limfoamelor). Se considera ca aceste modificari sunt efecte specifice ale inhibarii aromatazei la soarece si nu sunt relevante clinic la om .

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Nucleu:
Lactoza monohidrat Amidonglicolat de sodiu (tip A) Povidona K-25 Stearat de magneziu

Film:
Hipromeloza Macrogol 6000
Ulei hidrogenat din seminte de bumbac Amidon de porumb pregelatinizat Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
10

6.5 Natura si continutul ambalajului
Blister din PVC/Al.
Marimea ambalajului: cutii cu 28, 30, 50, 98 si 100 de comprimate filmate. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Van-der-Smissen-Strasse 1 22767 Hamburg, Germania