Prospect CRIXIVAN

Indicatii terapeutice: Crixivan este indicat in asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul pacientilor adulti infectati cu HIV -1 ce prezinta stare de imunodeficienta avansata sau progresiva.

Asocierea cu zidovudina, zidovudina/didanozina sau zidovudina/lamivudina reduce ncarcarea virala din ser si creste numarul celulelor CD4. Analiza preliminara a studiilor anterioare si a celor in curs de desfasurare indica faptul ca indinavir incetineste evolutia acestei afectiuni. Sunt in curs de desfasurare studii clinice ce urmaresc confirmarea beneficiilor clinice ale indinavir . Pentru rezultatele farmacodinamice (vezi “Proprietati farmacodinamice”).

Compozitia calitativa si cantitativa: Crixivan – capsule de 400 mg-contine 500 mg de indinavir sulfat corespunzator la 400 mg de indinavir.

Forma farmaceutica: Capsule.

Posologie si mod de administrare: Doza recomandata/priza de Crixivan este de 800 mg, administrata oral la fiecare 8 ore. Crixivan trebuie folosit in asociere cu alti agenti antiretrovirali (de ex., analogi nucleozidici). Capsulele trebuie inghitite intregi. Deoarece Crixivan trebuie administrat la intervale de 8 ore, se impune stabilirea unei scheme de administrare convenabila pentru pacient. Pentru o absorbtie optima, Crixivan trebuie administrat fara alimente insa cu apa, cu 1 ora inainte de masa sau cu 2 ore dupa masa. Ca alternativa, Crixivan poate fi administrat cu o masa usoara, cu continut redus in grasimi. Pentru a asigura o hidratare adecvata, se recomanda ca in decursul a 24 de ore, pacientul sa consume cel putin 1,5 litri de lichide. In cazul administrarii concomitente de ketoconazol, se va lua in considerare reducerea dozei de Crixivan la 600 mg la fiecare 8 ore datorita cresterii concentratiei plasmatice de indinavir . La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata datorata cirozei, doza de Crixivan trebuie redusa la 600 mg la fiecare 8 ore. Conduita medicala in cazul pacientilor cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiaza trebuie sa includa hidratarea adecvata a pacientului si se poate lua in considerare reducerea dozei la 600 mg la fiecare 8 ore. Desi aceasta doza poate fi asociata cu reducerea riscului de nefrolitiaza , ea poate antrena de asemenea scaderea activitatii antiretrovirale a indinavir . De aceea, riscurile potentiale precum si beneficiile reducerii dozei trebuie luate in considerare cu atentie (vezi “Proprietati farmacodinamice”).

Contraindicatii: Hipersensibilitate semnificativa din punct de vedere clinic la oricare dintre componentele acestui produs. Indinavir nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu spectru terapeutic ingust si care sunt substrate pentru CYP3A4. Administrarea concomitenta poate determina inhibitia competitiva a metabolismului acestor medicamente si poate fi o cauza potentiala pentru aparitia unor reactii adverse severe si/sau amenintatoare de viata, cum ar fi aritmii cardiace (de ex., terfenadina, astemizol, cisaprid), sedare prelungita sau depresie respiratorie (de ex., alprazolam, triazolam, midazolam ).

Avertizari si precautii speciale la administrare: Manifestarile de nefrolitiaza , inclusiv durerea in flanc cu sau fara hematurie (inclusiv hematurie microscopica), au fost raportate la 2,6% din pacientii (55/2077) care au primit doza recomandata de Crixivan (2,4 g/zi) si la 7% din pacientii (7/100) care au primit Crixivan in doze mai mari de 2,4 g/zi. Se recomanda hidratarea adecvata a tuturor pacientilor aflati in tratament cu Crixivan (vezi Posologie si mod de administrare). Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata datorata cirozei necesita reducerea dozei de Crixivan datorita metabolismului diminuat al indinavir (vezi Posologie si mod de administrare). Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost luati in studiu. In absenta unor astfel de studii, trebuie manifestata prudenta deoarece pot aparea nivele crescute de indinavir . Nu a fost studiata siguranta administrarii medicamentului la pacientii cu functie renala alterata; totusi, mai putin de 20% din indinavir este excretat in urina sub forma nemodificata sau sub forma de metaboliti. In studiile clinice, majoritatea pacientilor investigati au fost barbati albi. Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea administrarii medicamentului la copii. Au fost exclusi din studiile clinice pacientii tratati cu rifampicina, rifabutina sau aflati in tratament cronic cu aciclovir. Totusi, pacientii tratati intermitent cu aciclovir nu au fost exclusi din studiile clinice. Fiecare capsula contine 149 mg de lactoza (anhidrica). Aceasta cantitate este probabil insuficienta pentru a induce simptome specifice de intoleranta. La pacientii cu hemofilie tip A sau B tratati cu inhibitori de proteaza s-a raportat un nivel crescut al sangerarilor, inclusiv aparitia spontana de hematoame cutanate si hemartroza. Anumitor pacienti li s-au administrat suplimente de factor VIII. La mai mult de jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de proteaza a fost continuat sau reluat in cazul in care a fost intrerupt. S-a mentionat posibilitatea unei relatii cauzale, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie atentionati cu privire la posibilitatea riscului crescut de sangerare.

Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune: Au fost efectuate studii de interactiuni medicamentoase specifice intre indinavir si urmatoarele medicamente: zidovudina, zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametoxazol, fluconazol, izoniazid, claritromicina, chinidina, cimetidina si un contraceptiv oral (noretindron/etinil estradiol 1/35). Nu s-au observat interactiuni semnificative din punct de vedere clinic cu aceste medicamente. Mai jos sunt descrise interactiunile semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente. Rifabutina: Au fost observate interactiuni medicamentoase semnificative clinic cu rifabutina. Administrarea timp de 10 zile de indinavir in doza de 800 mg la fiecare 8 ore concomitent cu rifabutina in doza de 300 mg o data pe zi, a dus la scaderea cu 34% a suprafetei de sub curba concentratiilor plasmatice (AUC) si la scaderea cu 25% a Cmax a indinavir . In schimb, suprafata de sub curba concentratiilor plasmatice a rifabutinei a crescut la aproximativ 173%, iar Cmax a rifabutinei a crescut la aproximativ 134%, acestea reprezentand interactiuni semnificative din punct de vedere clinic. Aceasta crestere a concentratiilor plasmatice ale rifabutinei este probabil legata de inhibarea de catre indinavir a metabolismului rifabutinei mediat de CYP3A4. In cazul administrarii concomitente de indinavir si rifabutina, este necesara reducerea dozei de rifabutina la jumatate din doza standard. Ketoconazol: Administrarea unei doze de 400 mg de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, in asociere cu o doza de 400 mg de indinavir a determinat cresterea cu 62% a suprafetei de sub curba concentratiilor plasmatice a indinavir , ceea ce prezinta o semnificatie clinica, si cresterea cu 14% a Cmax a indinavir . In cazul administrarii concomitente de indinavir si ketoconazol trebuie luata in considerare reducerea dozei de indinavir la 600 mg la fiecare 8 ore. Rifampicina: Nu sunt inca disponibile date farmacocinetice legate de interactiunile cu rifampicina. Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4 care ar putea reduce mult concentratiile plasmatice de indinavir , nu se recomanda administrarea concomitenta de indinavir si rifampicina. Alte medicamente: Nu a fost efectuat un studiu special cu privire la interactiunea dintre indinavir si metadona. Administrarea concomitenta poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale metadonei. Nu se cunoaste importanta clinica a acestui fapt. Nu a fost efectuat un studiu special cu privire la interactiunea dintre indinavir si itraconazol. Deoarece itraconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, administrarea concomitenta ar putea determina cresterea semnificativa din punct de vedere clinic a concentratiilor plasmatice de indinavir . Administrarea concomitenta a altor medicamente care sunt inductoare ale CYP3A4, precum fenobarbital, fenitoina , dexametazona sau carbamazepina, poate determina scaderea concentratiilor plasmatice de indinavir . Nu a fost stabilita eficacitatea si siguranta administrarii indinavir in asociere cu alti inhibitori de proteaza. Este posibil ca administrarea concomitenta cu ritonavir sa duca la cresterea semnificativa a concentratiilor plasmatice de indinavir . Nu a fost efectuat un studiu special cu privire la interactiunea medicamentoasa dintre indinavir si didanozina. Cu toate acestea, pentru absorbtia optima a indinavir este necesar un pH gastric normal (acid) in timp ce didanozina, a carei formula contine agenti tampon ce cresc pH -ul, este rapid degradata de catre acid. Indinavir si didanozina trebuie administrate separat la un interval de cel putin o ora unul de altul, pe stomacul gol (consultati informatiile de prescriere pentru didanozina). Intr-un studiu clinic, activitatea antiretrovirala a ramas nemodificata atunci cand didanozina a fost administrata la 3 ore dupa tratamentul cu indinavir . Pentru o absorbtie optima, indinavir trebuie administrat cu apa, cu 1 ora inainte de masa sau cu 2 ore dupa masa. O alternativa este administrarea indinavir cu alimente usoare, cu continut redus in grasimi. Administrarea de indinavir concomitent cu o masa bogata in calorii, grasimi si proteine reduce absorbtia sa.

Sarcina si alaptare: Administrarea in sarcina: Crixivan nu a fost studiat la femei gravide. Pana cand vor fi disponibile date suplimentare, Crixivan se va folosi in cursul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat. In timpul tratamentului cu Crixivan, hiperbilirubinemia – raportata predominant sub forma de crestere a bilirubinei indirecte – a aparut la 10% din pacienti. Deoarece nu se cunoaste daca indinavir agraveaza hiperbilirubinemia fiziologica a nou-nascutilor, Crixivan trebuie folosit cu multa prudenta la femeile gravide aproape de termen (vezi Reactii adverse). Studiile cu privire la toxicitatea exercitata asupra cresterii la sobolani si iepuri, efectuate cu doze comparabile sau usor mai mari decat cele utilizate la om nu au pus in evidenta efecte teratogene. La sobolani nu s-au observat modificari exterioare sau viscerale legate de tratament . La sobolani s-a observat cresterea, legata de tratament , a incidentei coastelor supranumerare (la doze egale sau mai mici decat cele administrate la om ) si a coastelor cervicale (la doze comparabile sau usor mai mari decat cele administrate la om ). La iepuri nu s-au observat modificari exterioare, viscerale sau scheletice legate de tratament . La nici una din specii nu s-au observat avorturi sau efecte asupra duratei de supravietuire embrionare/fetale sau efecte asupra greutatii fetale legate de tratament . Administrarea in timpul lactatiei: Pentru a evita transmiterea HIV , expertii recomanda ca femeile infectate cu HIV sa nu-si alapteze copiii sub nici un motiv. Nu se cunoaste daca indinavir se excreta in laptele uman. Totusi, indinavir a fost pus in evidenta in laptele de sobolan iar excretia in laptele de sobolan s-a manifestat prin scaderea ratei de crestere a nou-nascutului de sobolan in cursul lactatiei. Pana cand vor fi disponibile date suplimentare, mamele trebuie sa fie instruite sa intrerupa alaptarea in timpul tratamentului.

Efecte asupra capacitatii de a conduce autoturismul si a utiliza masini: Nu exista date care sa sugereze ca administrarea de indinavir afecteaza capacitatea de a conduce autoturismul sau de a utiliza masini. Totusi, pacientii trebuie informati ca in timpul tratamentului cu indinavir s-au raportat vertij si vedere neclara.

Reactii adverse: In studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavir a fost administrat in monoterapie sau in terapie combinata cu alti agenti antiretrovirali (zidovudina, didanozina, stavudina si/sau lamivudina) la aproximativ 2000 de pacienti dintre care majoritatea au fost barbati albi (15% femei). Indinavir nu a influentat tipul, frecventa sau gravitatea reactiilor adverse majore cunoscute asociate cu folosirea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei. Reactiile adverse clinice raportate de catre investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de administrarea medicamentului la 5% dintre pacientii tratati cu Crixivan in monoterapie sau in terapie combinata (n = 309) timp de 24 de saptamani, sunt enumerate in continuare. Multe dintre aceste reactii adverse au fost identificate ca fiind manifestari clinice preexistente sau care apar cu frecventa mare la aceasta populatie. Aceste reactii adverse au fost: greata (35,3%), cefalee (25,2%), diaree (24,6%), astenie/fatigabilitate (24,3%), rash (19,1%), pervertirea gustului (19,1%), uscaciunea tegumentelor (16,2%), dureri abdominale (14,6%), voma (11,0%), vertij (10,7%), dispepsie (10,7%), flatulenta (7,8%), insomnie (7,4%), prurit (7,4%), hiperestezie (7,1%), uscaciunea gurii (6,8%), disurie (6,5%), regurgitatii acide (6,5%), parestezii (5,2%) si mialgii (5,2%). Cu exceptia uscaciunii tegumentelor, a rash-ului si a pervertirii gustului, incidenta reactiilor adverse clinice a fost similara sau mai mare la pacientii tratati cu analogi nucleozidici antiretrovirali decat la pacientii tratati cu Crixivan in monoterapie sau in terapie combinata. Acest profil de siguranta globala a fost similar la cei 107 pacienti tratati cu Crixivan in monoterapie sau in terapie combinata pe o perioada de pana la 48 de saptamani. Nefrolitiaza, inclusiv durerea in flanc cu sau fara hematurie (inclusiv hematurie microscopica), a fost raportata la 2,6% (55/2077) din pacientii care au primit Crixivan in monoterapie sau in terapie combinata cu alti agenti antiretrovirali. S-a presupus ca aparitia acestor episoade este legata de medicament si nu s-a asociat cu disfunctie renala. Nefrolitiaza a aparut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi in comparatie cu dozele mai mici de 2,4 g/zi. Constatari ale testelor de laborator: Modificarile de laborator raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament la 10% din pacientii tratati cu Crixivan in monoterapie sau in terapie combinata, au fost: cresteri ale volumului eritrocitar mediu (VEM), GPT , GOT, bilirubinei indirecte, bilirubinei serice totale; scaderea neutrofilelor; hematurie, proteinurie, cristalurie. Hiperbilirubinuria izolata asimptomatica (bilirubina totala 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), raportata predominant ca o crestere a bilirubinei indirecte si rareori asociata cu cresteri ale GPT , GOT sau fosfatazei alcaline, a aparut la aproximativ 10% din pacientii tratati cu Crixivan in monoterapie sau in terapie combinata cu alti agenti antiretrovirali. Majoritatea pacientilor au continuat tratamentul cu Crixivan fara reducerea dozei, iar valorile bilirubinei au scazut treptat catre valorile de baza. Hiperbilirubinemia a aparut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi.

Supradozare: Nu exista date disponibile cu privire la supradozarea la oameni. Nu se cunoaste daca indinavir este dializabil prin dializa peritoneala sau hemodializa.

Proprietati farmacodinamice: Grup farmacoterapeutic: agent antiviral, ATC cod JO5AX07. Mecanism de actiune: indinavir inhiba proteaza recombinanta HIV -1 si HIV -2 cu o selectivitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru proteinaza HIV -1 in comparatie cu proteinaza HIV -2. Indinavir se fixeaza reversibil pe situsul activ al proteazei si inhiba competitiv enzima, impiedicand astfel clivajul precursorilor virali poliproteici care apar in cursul maturarii particulei virale nou formate. Particulele rezultante imature sunt neinfectioase si incapabile sa declanseze noi cicluri infectioase. Indinavir nu a inhibat in mod semnificativ proteazele eucariotice renin umane, catepsina D umana, elastaza umana si factorul Xa uman. Microbiologie: La concentratii de 50 pana la 100 nM, indinavir a mediat inhibitia cu 95% (IC95) a propagarii virusului (in raport cu un martor netratat infectat cu virus) in culturile celulare de limfocite T umane si in sistemul monocitic/macrofagic uman infectat cu HIV -1, variantele LAI, MN, RF, si respectiv, in varianta cu tropism macrofagic SF-162. La concentratii de 25 pana la 100 nM, indinavir a mediat inhibitia cu 95% a propagarii virusului in culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate de mitogeni, infectate cu diverse suse clinice primare de HIV -1, inclusiv suse rezistente la zidovudina si inhibitori de revers transcriptaza non-nucleozidici. O activitate antiretrovirala sinergica a fost observata atunci cand limfocitele T umane infectate cu varianta LAJ a HIV -1 au fost incubate cu indinavir si fie zidovudina, didanozina sau un inhibitor de revers transcriptaza non-nucleozidic. Rezistenta la medicament : Disparitia supresiei ARN viral a aparut la anumiti pacienti; totusi, numarul celulelor CD4 s-a mentinut frecvent la nivelul anterior inceperii tratamentului. Atunci cand a aparut, lipsa de supresie a ARN viral a fost asociata caracteristic cu inlocuirea virusului circulant sensibil cu variante virale rezistente. Rezistenta s-a corelat cu acumularea de mutatii in genomul viral care au provocat substitutii ale aminoacizilor in proteaza virala. S-au identificat cel putin 11 pozitii ale reziduurilor de aminoacizi ale proteazei HIV -1 la al caror nivel substitutiile sunt asociate cu rezistenta. Nici o substitutie unica nu a fost capabila sa determine o rezistenta masurabila la inhibitor. In general, nivele mai inalte de rezistenta au rezultat din co-expresia unui numar mai mare de substitutii la nivelul celor 11 pozitii identificate. Substitutiile la aceste nivele s-au acumulat secvential, probabil ca rezultat al replicarii virale continue. Trebuie notat ca scaderea supresiei ARN viral a fost observata mai frecvent atunci cand tratamentul cu Crixivan a fost initiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. In consecinta, pentru a creste supresia replicarii virale si deci pentru a impiedica aparitia unui virus rezistent, tratamentul cu Crixivan trebuie initiat cu doza recomandata. Folosirea concomitenta a indinavir cu analogi nucleozidici (la pacienti netratati) poate diminua riscul de aparitie a rezistentei atat la indinavir cat si la analogii nucleozidici. Intr-un studiu comparativ, terapia asociata cu analogi nucleozidici (terapie tripla cu zidovudina plus didanozina) a conferit protectie impotriva unui virus selectionat care prezinta cel putin o rezistenta asociata cu substitutia aminoacizilor atat la indinavir (de la 13/24 la 2/20 in saptamana 24 de tratament ) cat si la analogii nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 in saptamana 24 de tratament ). Terapia asociata cu Crixivan este preferata datorita preocuparii legate de aparitia rezistentei. Rezistenta incrucisata: Susele izolate de la pacientii infectati cu HIV -1 cu sensibilitate redusa la indinavir au prezentat tipuri si grade variate de rezistenta incrucisata la o serie de inhibitori ai proteazei HIV , inclusiv ritonavir si saquinavir . Rezistenta incrucisata completa a fost raportata intre indinavir si ritonavir; totusi, rezistenta incrucisata la saquinavir a variat intre susele izolate. Multe dintre substitutiile aminoacizilor, raportate ca fiind asociate cu rezistenta la ritonavir si saquinavir s-au asociat si cu rezistenta la indinavir . Efecte farmacodinamice: Pana in prezent s-a dovedit ca tratamentul cu indinavir in monoterapie sau in terapie combinata cu alti agenti antiretrovirali (de ex., analogi nucleozidici) reduce incarcarea virala si creste numarul de limfocite CD4 la pacientii cu numar de celule CD4 sub 500 celule/mm3. Efectele indinavir (in monoterapie sau in terapie combinata cu alti agenti antiretrovirali) asupra markerilor biologici ai activitatii bolii, numarului de celule CD4 si ARN -ului viral seric, au fost evaluate in mai multe studii ce au implicat pacienti seropozitivi pentru HIV -1 cu un numar de celule CD4 < 500 celule/mm3. Aceste studii au aratat ca administrarea unei doze de 2,4 g/zi de indinavir s-a asociat constant cu o crestere medie a numarului de celule CD4 de 90-100 celule/mm3 si o scadere medie a ARN -ului viral seric in exces de 1 log10 copii/ml care s-au mentinut pana la minimum 24 de saptamani. Aproximativ 40% din acesti pacienti au prezentat scaderi ale nivelelor ARN -ului viral seric de pana la 500 copii/ml , limita de detectie a testului. Intr-un studiu, la 24 de saptamani, scaderea medie a ARN -ului viral seric a fost 0,67 log10 (89%) in grupul tratat numai cu indinavir , 1,88 log10 (98%) in grupul tratat cu indinavir asociat cu zidovudina si lamivudina si 0,66 log10 (78%) in grupul tratat cu zidovudina plus lamivudina. Dupa 24 de saptamani, procentajul de pacienti ale caror nivele ale ARN -ului viral seric au scazut sub limita de detectie a testului (< 500 copii/ml ) a fost de 35% si de 91% in grupurile tratate cu indinavir in monoterapie si respectiv in terapie combinata. In grupul tratat cu zidovudina plus lamivudina, 0% din pacienti au prezentat acest nivel al ARN -ului viral seric dupa 24 de saptamani. Numarul mediu de celule CD4 a crescut dupa 24 de saptamani in toate grupurile de tratament .

Proprietati farmacocinetice: Absorbtie : indinavir este absorbit rapid à jeun, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 0,8 ore 0,3 ore (medie D.S.). O crestere mai mare decat cea proportionala cu doza a concentratiilor plasmatice de indinavir a fost observata pentru un interval de doze cuprins intre 200-800 mg. Intre 800 si 1000 mg, devierea de la proportionalitatea cu doza este mai putin pronuntata. Datorita timpului scurt de injumatatire, 1,8 0,4 ore, dupa administrari multiple s-a obtinut numai o crestere minima a concentratiilor plasmatice. Administrarea de indinavir cu alimente bogate in calorii, grasimi si proteine a determinat o absorbtie lenta si redusa, cu o scadere a suprafetei de sub curba concentratiilor plasmatice de aproximativ 80% si o reducere a Cmax de 86%. Administrarea cu alimente usoare (de ex., paine uscata prajita cu gem sau fructe conservate, suc de mere si cafea cu lapte degresat sau fara grasimi si zahar sau fulgi de porumb, lapte degresat sau fara grasimi si zahar ) a determinat concentratii plasmatice comparabile cu valorile corespunzatoare à jeun. Distributie: indinavir nu a prezentat un grad inalt de fixare de proteinele plasmatice umane (39% nefixat). Nu exista date cu privire la penetrarea indinavir la nivelul sistemului nervos central uman. Biotransformare: Au fost identificati 7 metaboliti principali, caile metabolice fiind: glucurono-conjugarea la nivelul azotului piridinic, oxidarea N-piridinei cu sau fara 3-hidroxilare la nivelul inelului indan, 3-hidroxilarea indanului, p-hidroxilarea moleculei fenil-metil si N-depiridometilarea cu sau fara 3-hidroxilare. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat ca CYP3A4 este singurul izozim P450 care joaca un rol important in metabolismul oxidativ al indinavir . Analiza esantioanelor plasmatice si urinare ale subiectilor care au primit indinavir a aratat ca metabolitii indinavir au o activitate inhibitorie redusa asupra proteinazelor. Eliminare: La un interval de doze de 200-1000 mg administrate atat la voluntari cat si la pacienti infectati cu HIV , s-a observat o crestere usoara fata de curba proportionala cu doza a cantitatii de indinavir eliminat in urina . Clearance-ul renal (116 ml /min) al indinavir este independent de concentratie la doze mai mari decat posologia utilizata in clinica. Mai putin de 20% din indinavir este excretat prin rinichi. Dupa administrarea unei doze unice à jeun, excretia urinara medie a medicamentului nemodificat a fost de 10,4% dupa o doza de 700 mg si de 12% dupa o doza de 1000 mg. Indinavir a fost rapid eliminat, timpul de injumatatire fiind de 1,8 ore.

Caracteristici in functie de pacienti: Farmacocinetica indinavir nu pare a fi modificata de sex sau rasa. Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata si semne clinice de ciroza au prezentat un metabolism diminuat al indinavir , dovedit printr-o medie a suprafatei de sub curba concentratiilor plasmatice mai mare cu aproximativ 60% dupa o doza de 400 mg. Timpul mediu de injumatatire al indinavir a crescut pana la aproximativ 2,8 ore. In faza de platou consecutiva unei scheme de dozare de 800 mg la fiecare 8 ore, la pacientii HIV seropozitivi s-au obtinut valori ale suprafetei de sub curba concentratiilor plasmatice de 28.713 nMh, concentratii maxime plasmatice de 11.144 nM si concentratii plasmatice de 211 nM la 8 ore dupa administrarea dozei.

Date preclinice referitoare la siguranta administrarii: Au fost observate cristale in urina sobolanilor, a unui caine si a unei maimute. Prezenta cristalelor nu a fost asociata cu o afectare renala indusa de medicament . Cresterea greutatii tiroidei si hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene datorita unei cresteri a clearance -ului tiroxinei a fost observata la sobolanii tratati cu indinavir la doze 160 mg/kg corp/zi. Cresterea greutatii hepatice a aparut la sobolanii tratati cu doze de indinavir 40 mg/kg corp/zi si s-a asociat cu hipertrofie hepatocelulara la doze 320 mg/kg corp/zi. Doza orala maxima neletala de indinavir a fost de cel putin 5.000 mg/kg corp la sobolani si soareci – cea mai mare doza testata in studiile de toxicitate acuta. Studiile efectuate pe sobolani au indicat ca patrunderea la nivelul tesutului cerebral a fost limitata, distributia inspre si dinspre sistemul limfatic a fost rapida si excretia in laptele femelelor in perioada de lactatie a fost mare. Distributia indinavir prin bariera placentara a fost importanta la sobolani, insa limitata la iepuri. Mutagenicitate: In studii efectuate cu sau fara activare metabolica, indinavir nu a avut nici o activitate mutagena sau genotoxica. Carcinogenicitate: Studiile privind carcinogenicitatea sunt in curs de desfasurare.

Particularitati farmaceutice: Lista excipientilor: Fiecare capsula contine ca excipienti lactoza anhidrica si stearat de magneziu . Invelisul capsulei contine ca excipienti gelatina , dioxid de titan, dioxid de silicon si sulfat sodic de lauril. Capsulele de 400 mg sunt inscriptionate cu cerneala destinata inscriptionarii, ce contine dioxid de titan (E171), indigo carmin (E132) si oxid de fier (E172). Capsulele de culoare alb-opac sunt codificate cu Crixivan 400 mg in verde.

Incompatibilitati: Neaplicabil.

Conditii de pastrare: Sensibil la umezeala. A se pastra in flaconul bine inchis. Valabilitate: Termenul de valabilitate este de 18 luni.

Forma de prezentare: Crixivan 400 mg este prezentat in flacoane de tip HDPE cu capac de polipropilena si o foita metalica de protectie, continand 180 capsule. Flaconul contine desicanti care trebuie sa ramana in interiorul flaconului. Pacientii trebuie informati sa nu inghita desicantul.

Producator: Merck Sharp & Dohme

Print Friendly

Adauga un comentariu

Adresa e-mail nu va fi publicata. Campurile obligatorii sunt marcate *